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MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS Présenté par : Dr TAHRAOUI Année universitaire : 20

MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS Présenté par : Dr TAHRAOUI Année universitaire : 2018 - 2019 RÉPUBLIQUE ALGÉRIENNE DÉMOCRATIQUE ET POPULAIRE UNIVERSITÉ D’ALGER FACULTÉ DE MÉDECINE DÉPARTEMENT DE CHIRURGIE DENTAIRE Introduction 1. Lieux du métabolisme 2. Voies métaboliques 2.1. Réactions de phase I (oxydation, réduction, hydrolyse) 2.2. Réactions de phase II (conjugaison) 3. Conséquences du métabolisme 4. Effet du premier passage 5. Facteurs influençant le métabolisme 5.1. Facteurs physiologiques 5.2. Facteurs pathologiques 5.3. Polymorphisme génétique 5.4. Interactions médicamenteuses Conclusion Plan: INTRODUCTION : Métabolisme = ∑ des Biotransformations que va subir le médicament. Le métabolisme d’un médicament correspond à sa transformation en un ou plusieurs composés, dits métabolites (actifs, inactifs ou parfois toxiques). Cette transformation est effectuée soit par des processus enzymatiques +++ ou non enzymatiques. = une des phases de l’élimination d’un médicament. Le métabolisme des médicaments n’aboutit pas forcément à son inactivation. Ainsi les prodrogues sont rapidement métabolisés en métabolites actifs. Réactions de biotransformation divisées en deux types principaux : BIOTRANSFORMATION : 1.PRINCIPAUX LIEUX DU MÉTABOLISME : A. Organes et tissus: Le foie : +++ Grande vascularisation : Débit sanguin ≈ 1.5 L/min (majoritairement via veine porte) Équipement enzymatique riche et varié. Aussi: La Muqueuse intestinale, sérum sanguin, poumons, cerveau, reins…. 1. PRINCIPAUX LIEUX DU MÉTABOLISME : B. Localisation cellulaire : • Les réactions de biotransformation sont assurées surtout par des enzymes du réticulum endoplasmique des cellules parenchymateuses hépatiques : MICROSOMES HEPATIQUES. • Les systèmes enzymatiques impliqués dans les réactions de phase I sont essentiellement situés dans le RE, tandis que les systèmes des enzymes de conjugaison de phase II sont principalement dans le cytosol. 1. PRINCIPAUX LIEUX DU MÉTABOLISME : 2.VOIES MÉTABOLIQUES : A. RÉACTIONS DE PHASE I 2. VOIES MÉTABOLIQUES : A. RÉACTIONS DE PHASE I : a. Oxydations microsomiales : Réactions dépendantes des cytochromes P450 Oxydations non dépendantes des cytochromes P450 Mono oxygénases dépendant du FAD b. Oxydations non microsomiales : Oxydation des amines Déshydrogénation 1. Oxydation: 1. Oxydation: a. Oxydations microsomiales : a.1-Réactions dépendantes des cytochromes P450 : CYP450 Une superfamille de mono-oxygénase présentes dans les microsomes hépatiques mais aussi dans l’intestin, le rein, le poumon. Protéines à noyau hème (hémoprotéine) contenant une molécule d’hème/protéine, renfermant chacune un atome de fer qui peut passer de l’état ferrique à l’état ferreux, ce qui confère au cytochrome des propriétés oxydo-réductrices. 2. VOIES MÉTABOLIQUES : A. RÉACTIONS DE PHASE I : Nomenclature : Il existe un grand nombre d’isoenzymes du cytochrome P450: CYP1, CYP2 et CYP3 +++ Constitue l’enzyme la plus abondamment exprimée au niveau hépatique (30%) et la plus impliquée dans la biotransformation des médicaments. P450 famille Sous-famille isoforme EXEMPLE: CYP3A4 2. VOIES MÉTABOLIQUES : A. RÉACTIONS DE PHASE I : 2. VOIES MÉTABOLIQUES : A. RÉACTIONS DE PHASE I : 1. Oxydation: a. Oxydations microsomiales : a.1-Réactions dépendantes des cytochromes P450 : CYP450 Le substrat réagit avec la forme oxydée (Fe3+) du CYP450 pour former un cpxe enzyme-substrat. La CYP450 réductase accepte un électron (provenant du NAPDH) qui réduit le cpxe oxydé CYP450-substrat. Le cpxe CYP450-substrat sous forme réduite (Fe2+) réagit alors avec l’O2 et un second électron du NADPH cédé par la même réductase pour former une espèce oxygénée activée. Lors de l’étape finale, un atome d’oxygène est libéré sous forme d’H2O, et le second atome d’oxygène transféré au substrat; à la libération du substrat oxydé, l’enzyme du CY450 oxydé est régénérée. 2. VOIES MÉTABOLIQUES : A. RÉACTIONS DE PHASE I : 1. Oxydation: a. Oxydations microsomiales : a.1-Réactions dépendantes des cytochromes P450 : CYP450 2. VOIES MÉTABOLIQUES : A. RÉACTIONS DE PHASE I : 1. Oxydation: a. Oxydations microsomiales : a.1-Réactions dépendantes des cytochromes P450 : CYP450 - Un CYP n’est pas spécifique d’un substrat 2. VOIES MÉTABOLIQUES : A. RÉACTIONS DE PHASE I : 1. Oxydation: a. Oxydations microsomiales : a.2-Réactions non dépendantes des cytochromes P450 : CYP450 Oxydation par la prostaglandine synthétase Ce système fait intervenir deux enzymes : cyclo oxygénase et peroxydase. a.3-Mono oxygénases dépendant du FAD : Système enzymatique catalysant l’oxydation de divers composés aminés, soufrés... (Organophosphorés). Contrairement au système mono oxygénasique dépendant des CYP450, la fixation du substrat s’effectue après la réaction avec l’oxygène. 2. VOIES MÉTABOLIQUES : A. RÉACTIONS DE PHASE I : 1. Oxydation: b. Oxydations non microsomiales : b.1-Oxydation des amines : La monoamine oxydase est localisée dans les mitochondries et la diamine oxydase est une enzyme soluble. Impliquées dans l’oxydation des amines en aldéhydes. b.2- Déshydrogénation des alcools et des aldéhydes : Catalysée respectivement par l’alcool déshydrogénase et l’aldéhyde déshydrogénase : Éthanol → acétaldéhyde → acide acétique. Exemples de réactions d’oxydation : 1. oxydation aliphatique 2. oxydation aromatique 3. époxydation 4. désamination oxydative 5. désalkylation 2. VOIES MÉTABOLIQUES : A. RÉACTIONS DE PHASE I : 2. VOIES MÉTABOLIQUES : A. RÉACTIONS DE PHASE I : 2. Réduction : 3. Hydrolyse : 2. VOIES MÉTABOLIQUES : A. RÉACTIONS DE PHASE I : 2.VOIES MÉTABOLIQUES : B. RÉACTIONS DE PHASE II 2. VOIES MÉTABOLIQUES : B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE CONJUGAISON - La phase Il comporte les réactions de conjugaison, soit par: L’acide glucuronigue (glucuronoconjugaison), La glycine (glycoconjugaison), Le sulfate (sulfoconjugaison catalysée par des sulfotransférases) L’acétate (acétylation catalysée par des N-acétyl transférases) La mérhylation, Le glutathion,….. - Les conjugaisons aboutissent, sauf exception, à l'inactivation de la substance. - Les conjugués sont en règle, hydrosolubles et facilement éliminés. 2. VOIES MÉTABOLIQUES : B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE CONJUGAISON 1. La glucuronoconjugaison: Constitue le mécanisme principal. Catalysée par des UDP-glucuronyl-transférases localisée au niveau du RE surtout du foie et accessoirement du rein, de la peau et de l’intestin qui favorisent la fixation de l’acide glucuronique sur un atome d’oxygène, d’azote ou de soufre d’une molécule. 2. VOIES MÉTABOLIQUES : B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE CONJUGAISON Exemples de composés glucuronides : O-glucuronides : Phénols , Alcools et Acides carboxyliques. N-glucuronides : Dérivés aminés aromatiques (aniline), Amides, Composés azotés hétérocycliques S-glucuronides : Groupements thiols (thiopental) 2. VOIES MÉTABOLIQUES : B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE CONJUGAISON 2. La sulfoconjugaison: - L'agent conjuguant est l'acide sulfurique (sous forme d'ions sulfate). - Concerne : phénols, alcools, amines, acides carboxyliques. 2. VOIES MÉTABOLIQUES : B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE CONJUGAISON 3. Acétylation : - L'agent conjuguant est l'acide acétique (sous forme d'acétate). - L’enzyme et le coenzyme nécessaires sont respectivement les N-acétyltransférases et l’acétyl coenzyme A. 2. VOIES MÉTABOLIQUES : B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE CONJUGAISON 4. Glutathion-conjugasion: - L'agent conjuguant est la N-acétyl-cystéine qui dérive du glutathion. - Elle a une capacité limitée. Elle est débordée en cas d'afflux massif de métabolites à conjuguer. Exemple: L’intoxication aiguë par le paracétamol 5. Glyco-conjugasion: L'agent conjuguant est le glycocolle ou glycine. 2. VOIES MÉTABOLIQUES : B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE CONJUGAISON 6. Méthylation: R - NH2 R - NH - CH3 R - OH R - O - CH3 R - SH R - S - CH3 Exemples: Catabolisme des catécholamines, catalysée par la catéchol-O-méthyl transférase (COMT). La méthylation de la nicotine est une des voies de détoxification de cet alcaloïde du tabac. 2. VOIES MÉTABOLIQUES : B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE CONJUGAISON Cycle entérohépatique : 2.VOIES MÉTABOLIQUES : C. RÉACTIONS NON ENZYMATIQUES 2. VOIES MÉTABOLIQUES : C. RÉACTIONS NON ENZYMATIQUES : Nucléophiles endogènes Électrophiles endogènes Réactions d’hydrolyse 2. VOIES MÉTABOLIQUES : C. RÉACTIONS NON ENZYMATIQUES : Réactions avec les nucléophiles endogènes: Les principaux nucléophiles endogènes impliqués dans les réactions non enzymatiques sont des thiols, en particulier le glutathion. Réactions avec les électrophiless endogènes: Divers aldéhydes et cétones forment un groupe d’électrophiles endogènes capables de réagir non enzymatiquement avec des amines primaires pour donner des bases de Schiff. Réactions d’hydrolyse: Exemple : Hydrolyse de la cocaïne à pH 7,4 et 37°C. 3. CONSÉQUENCES DU MÉTABOLISME : 3. CONSÉQUENCES DU MÉTABOLISME : INACTIVATION ++ + Mdt actif Métabolite inactif DÉTOXIFICATION Substance toxique Métabolite non toxique ACTIVATION (PRODROGUES) Mdt inactif Métabolite actif GÉNÉRATION DE MÉTABOLITES TOXIQUES Médicament non toxique Métabolite toxique 4. EFFET DU PREMIER PASSAGE : L’effet de premier passage est le phénomène de métabolisation d'un médicament par l'organisme, qui conduit à diminuer la fraction de substance active à atteindre la circulation sanguine générale et donc le site d’action au niveau des organes. Effet de premier passage digestif ++ Effet de premier passage hépatique +++ Effet de premier passage pulmonaire + L'effet de premier passage est fortement dépendant de la voie d'administration utilisée. 4. EFFET DU PREMIER PASSAGE : 5. FACTEURS INFLUENÇANT LE MÉTABOLISME : Facteurs influençant le métabolisme Facteurs physiologiques Facteurs pathologiques Polymorphisme génétique Interactions médicamenteuses 5. FACTEURS INFLUENÇANT LE MÉTABOLISME : L’âge: Fœtus : La glucuronoconjugaison, la sulfatation, la conjugaison au glutathion et l’époxyde hydrolase sont aussi actives, mais à des niveaux faibles chez le fœtus.  Nouveau-nés : sont capables de catalyser des réactions de biotransformation de phase I, bien que les vitesses de ces réactions soient généralement plus lentes que celles des adultes.  Sujet âgé : masse hépatique Activité des enzymes hépatiques flux sanguin hépatique 5. FACTEURS INFLUENÇANT LE MÉTABOLISME uploads/Sante/ metabolisme-des-medicaments 1 .pdf