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1 ANTI-INFLAMMATOIRES Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2017-2018 AINS STEROI

1 ANTI-INFLAMMATOIRES Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2017-2018 AINS STEROIDIENS 2 LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS (AINS) Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2017-2018 3 Définition AINS = Substances organiques artificielles Sans grande parenté structurale, en majorité aromatiques et acides, non stéroïdiques (AINS) Douées essentiellement de propriétés : Anti-inflammatoires Analgésiques  et/ou antipyrétiques Possédant une toxicité aiguë importante Troubles digestifs, rénaux, nerveux et hémorragiques 4 Les anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques forment une vaste famille de composés apparemment très hétérogène puisque constituée de substances aux structures chimiques très diverses, Néanmoins, ces composés présentent des propriétés communes tant au point de vue de leurs actions thérapeutiques que de leurs effets indésirables, Le chef de file de ces drogues est l’acide acétylsalicylique, qui avec les autres composés constitue la classe des anti- inflammatoires non stéroïdiens ou AINS. Importance 5 Classe de médicaments jouant un rôle majeur en médecine vétérinaire et humaine On les oppose aux AI Stéroïdiens Ce sont des médicaments largement utilisés en médecine vétérinaire comme : Anti-inflammatoires Antalgiques Antipyrétiques… Importance 6 Historique 1763 : Edward Stone démontra que la poudre d'écorce de saule (salix alba) est efficace pour le traitement des fièvres 1827 : Leroux, isolement d’un hétéroside Saliciline (Salix alba L.) 1897 : Hoffmann synthétise Acide acétylsalicylique : Aspirine® A (acétyl) ; spir (spirée : Spiraea alba) ; ine (suffixe médicament) Saliciline Saligénol Acide salicylique Hydrolyse Oxydation 7 1878 : Morse synthétise le paracétamol 1971 : Sir John Vane Montre que l’aspirine inhibe synthèse des prostaglandines et démontre que cette inhibition est à la base de l’effet anti- inflammatoire 1949 : Phénylbutazone 1980 : Utilisation en médecine vétérinaire 1991 : Découverte de l’existence de deux formes différentes d’enzymes cyclo-oxygénases (COXs) inhibées par les AINS Possibilité de séparer les effets bénéfiques des AINS de leurs effets néfastes !! 2001 : lancement du premier coxib en médecine humaine Historique 8 I. PHARMACIE CHIMIQUE II. Ptés BIOLOGIQUES 1. Salicylés 2. Acétanilides 3. Pyrazoles 4. Fénamates 5. Acides aryl-alcanoïques 6. Oxicams et nimésulide 7. Coxibs 1. Pharmacocinétique 2. Pharmacodynamie 3. Indications 4. Effets indésirables et toxiques - Résidus Introduction Conclusion ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS 9 1. Salicylés 2. Acétanilides 3. Pyrazoles 4. Fénamates 5. Acides aryl-alcanoïques 6. Oxicams et nimésulide 7. Coxibs 1. Pharmacocinétique 2. Pharmacodynamie 3. Indications 4. Effets indésirables et toxiques - Résidus Introduction Conclusion ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS I. PHARMACIE CHIMIQUE II. Ptés BIOLOGIQUES 10 AINS : Classe de composés organiques sans parenté structurale +++ aromatique, avec fonction ionisable AINS = Substances liposolubles Acides faibles (la majorité des composés)  Propriétés anti-inflammatoire dominantes Neutres ou bases faibles  Propriétés analgésiques et antipyrétiques dominantes I. PHARMACIE CHIMIQUE 11 1. Salicylés 2. Acétanilides 3. Pyrazoles 4. Fénamates 5. Acides aryl-alcanoïques 6. Oxicams et nimésulide 7. Coxibs 8. Composés mineurs Principaux groupes : I. PHARMACIE CHIMIQUE Ac. carboxyliques A.S.A Ac. propionique Ac. fénamique Ac. niflumique Ac. tolfénamique Flunixine méglumine Ac. méclofénamique Ibuprofène Kétoprofène Carprofène Védaprofène Aspirine Ac. acétique Elténac Ac. méthane sulfonanilide Nimésulide Ac. Énoliques Pyrazolés Phényl- butazone OXICAMS (Méloxicam) AINS classiques utilisés chez les animaux 12 13 Représentants les plus anciens Dérivent de l’acide salicylique (Acide ortho-hydroxybenzoïque) En raison de son caractère très irritant l’acide salicylique ne peut pas être utilisé Certains dérivés de cet acide ont été synthétisés pour l’utilisation thérapeutique 1.1. Les salicylés I. PHARMACIE CHIMIQUE acide salicylique H 14 Ces dérivés sont obtenus par estérification de l’acide salicylique au niveau du groupe carboxyle ou du groupe hydroxyle Acide acétyl-salicylique (ASPIRINE®) est un ester d’acide acétique sur le groupement hydroxyle 1.1. Les salicylés I. PHARMACIE CHIMIQUE Acide acétyl-salicylique (ASPIRINE®) Existe sous forme de sel de sodium et de lysine Préparation de solutions aqueuses stables, prêtes à l’emploi Acide acétyl-salicylique  Origine i. Naturelle (Salix alba L) ii. Synthèse totale ( Réaction de Kolbe) +++ 15 1.1. Les salicylés I. PHARMACIE CHIMIQUE Acide salicylique + CH3-COOH 16 acétylation Acide salicylique Phénol Réaction de Kolbe Acide acétyl-salicylique COOH COOH COO Na O Na OH Acide acétylsalicylique Lysine + 17 Acétylsalicylate de lysine Sodique Na+ - NaOH 18 L’acide acétylsalicylique se présente sous forme de fines aiguilles incolores, inodores, brillantes, à saveur acide, Très peu soluble dans l’eau et qui s’hydrolyse peu à peu en solution aqueuse, soluble dans l’alcool La stabilité de l’aspirine dépend du degré d’humidité, de la température. C’est un acide faible (pKa : 3,5) 1.1. Les salicylés I. PHARMACIE CHIMIQUE 19 Dérivent du para-amino-phénol Paracétamol (acétaminophène) : principal représentant Para-amino-phénol 1.2. Acétanilides I. PHARMACIE CHIMIQUE + Acide Acétique Paracétamol 20 Le paracétamol se présente sous forme de poudre cristalline blanche, inodore, de saveur amère Sa solubilité dans l’eau est faible, Il est peu liposoluble Le paracétamol est stable à l’état sec et en solution aqueuse C’est un acide faible (pKa : 9,5) Il se trouve donc essentiellement sous sa forme non ionisée dans l’intestin grêle ce qui facilite son absorption à ce niveau. 1.2. Acétanilides I. PHARMACIE CHIMIQUE 21  Chez l’homme, c’est l’antalgique - antipyrétique le plus consommé dans le monde. Il est utilisé dans le traitement des douleurs d’intensité légère à modérée quand une action anti-inflammatoire n’est pas nécessaire. La multiplicité des formulations galéniques disponibles est un atout indéniable, puisqu’elles permettent de choisir la présentation et la voie d’administration appropriée à chaque situation clinique. 1.2. Acétanilides I. PHARMACIE CHIMIQUE 22 C’est un antalgique efficace à condition de respecter ses contre-indications (hypersensibilité et insuffisance hépatocellulaire) Précautions d’emploi Ne jamais dépasser : chez l’adulte la dose maximale journalière de 4 g en 4 prises et chez l’enfant 60 mg/kg/jour en 4 prises 1.2. Acétanilides I. PHARMACIE CHIMIQUE 23 Le paracétamol présente très peu d'effets indésirables notamment au niveau gastro-intestinal par rapport aux autres antalgiques et/ou antipyrétiques. Toutefois, des surdosages aigus peuvent provoquer une nécrose hépatique fatale 1.2. Acétanilides I. PHARMACIE CHIMIQUE 24 Son utilisation chez le chien doit tenir compte de sa toxicité potentielle. Chez le chat, l’usage du paracétamol est interdit. Malgré ces mises en garde, des intoxications mortelles sont observées, le plus souvent du fait d’une administration spontanée par les propriétaires. Un traitement adéquat, entrepris rapidement, peut sauver l’animal. (cf chapitre toxicité) 1.2. Acétanilides I. PHARMACIE CHIMIQUE 25 i. Pyrazolones  Noramidopyrine ii. Pyrazolidine-diones  Phénylbutazone iii. Pyrazoles  Tépoxalin 1.3. Pyrazoles I. PHARMACIE CHIMIQUE 26 i. Pyrazolones Dipyrone (ou noramidopyrine ou métamizole) Noramidopyrine sulfonate sodique Noyau pyrazole 1.3. Pyrazoles I. PHARMACIE CHIMIQUE Sel hydrosoluble (sulfonate Na)  Solution aqueuse injectable 27 1.3. Pyrazoles I. PHARMACIE CHIMIQUE La noramidopyrine est antipyrétique et présente des propriétés analgésiques et spasmolytiques (cheval !) Elle n’exerce pas d’effet anti-inflammatoire i. Pyrazolones Dipyrone (ou noramidopyrine ou métamizole) 28 1.3. Pyrazoles I. PHARMACIE CHIMIQUE Chez l’homme les pyrazoles sont susceptibles d’induire (de façon rare) des agranulocytoses, par un mécanisme vraisemblablement immuno-allergique  noramidopyrine retirée du marché Comme d’ailleurs un autre AINS : la phénylbutazone, réservée à des indications très limitées. i. Pyrazolones Dipyrone (ou noramidopyrine ou métamizole) 29 Phénylbutazone Oxyphénbutazone = OPB ii. Pyrazolidine-diones Phénylbutazone (= DPB) : Cheval +++ -OH 1.3. Pyrazoles I. PHARMACIE CHIMIQUE acide faible - pKa : 4.5 30 iii. Pyrazoles Tepoxalin ++ Carnivores Tépoxalin Pas de fonction oxygénée 1.3. Pyrazoles I. PHARMACIE CHIMIQUE Basique Réduction de l'inflammation et soulagement de la douleur provoquées par les troubles musculo-squelettiques aigus et chroniques. 31 b. Nicotinates Flunixine  Acide (Sel de méglumine) Acide niflumique Flunixine Acide tolfénamique Principaux représentants a. Anthranilates  Acide tolfénamique 1.4. Fénamates I. PHARMACIE CHIMIQUE 32 1.5. Acides aryl-alcanoïques I. PHARMACIE CHIMIQUE a. Acides aryl-acétiques b. Acides aryl-propioniques c. Acides indole acétiques Diclofénac 33 a. Acides aryl-acétiques Médecine humaine !  Acides phénylacétiques : diclofénac, étodolac 1.5. Acides aryl-alcanoïques I. PHARMACIE CHIMIQUE Kétoprofène (R&S) 34 En médecine vétérinaire : Carprofène, ibuprofène, kétoprofène, védaprofène b. Acides aryl-propioniques +++ 1.5. Acides aryl-alcanoïques I. PHARMACIE CHIMIQUE Indométacine 35 Indométacine et dérivés : oxamétacine, sulindac c. Acides indole-acétiques 1.5. Acides aryl-alcanoïques I. PHARMACIE CHIMIQUE Méloxicam Nimésulide 36  Oxicams en médecine vétérinaire  Méloxicam et piroxicam 1.6. Oxicams et nimésulide I. PHARMACIE CHIMIQUE Nimésulide : sulfonamide acide 37 Classe la plus récente (fin des années 90) Composés hétérocycliques analogues chimiques des sulfamides Groupes Sulfonamides En médecine humaine : Celecoxib (Celebrex®) En médecine vétérinaire : Firocoxib (Prévicox®), Déracoxib (Déramaxx®) Robénacoxib (Onsior®) 1.7. Coxibs (Cox2-inhibitors) I. PHARMACIE CHIMIQUE 38 Firocoxib Déracoxib 1.7. Coxibs (Cox2-inhibitors) I. PHARMACIE CHIMIQUE  Diméthylsulfoxyde : DMSO  Excipient solutions « pour on » & « spot-on » Pénétration transdermique des composés liposolubles +++0 39  Enzymes d’origine animale  Trypsine , Alphachymotrypsine, Hyaluronidase DMSO 1.8. Composés mineurs I. PHARMACIE CHIMIQUE  Utilisés pour leurs effets anti-inflammatoires 40 I. PHARMACIE CHIMIQUE II. Ptés BIOLOGIQUES 1. Salicylés 2. Acétanilides 3. Pyrazolés 4. Fénamates 5. Acides aryl-alcanoïques 6. Oxicams et nimésulide 7. Coxibs 1. Pharmacocinétique 2. Pharmacodynamie 3. Indications 4. Effets indésirables et toxiques - Résidus Introduction Conclusion ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS 41 i. Composés acides faibles (pKa : 3 à 9,5) Groupement carboxylique ou hydrogène mobile (ex : phénylbutazone) ii. Composés neutres ou bases faibles (tepoxalin) Conditionnée par : Liposolubilité Caractère acido-basique 1. Pharmacocinétique 42 Biodisponibilité : 60 à 80% ; 96% firocoxib CN Estomac et duodénum  Résorption Très variable chez uploads/Sante/ nsaid.pdf