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UNIVERSITE DE LIMOGES FACULTÉ DE PHARMACIE SANOFI PASTEUR MARCY L’ETOILE (69) *

UNIVERSITE DE LIMOGES FACULTÉ DE PHARMACIE SANOFI PASTEUR MARCY L’ETOILE (69) ************ ANNEE 2011 THESE N° INSPECTIONS, AUTO-INSPECTION ET INSPECTION READINESS DANS L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE. ILLUSTRATION PAR UN APPRENTISSAGE A SANOFI PASTEUR (69). AFSSAPS : BILAN ET PERSPECTIVES THÈSE D’EXERCICE EN PHARMACIE - FILIERE INDUSTRIE- présentée et soutenue publiquement le 14 décembre 2011 par Edmond-Noël MOUCHATY Né le 07 septembre 1985 à Lyon Examinateurs de la thèse M. le Professeur Philippe CARDOT…………………… (Université de Limoges) Président Mme Marylène VIANA ……………………………………… (Université de Limoges) Maître de conférences, juge Mme Florence PEYRANNES…………………….……….. (Docteur en pharmacie) Directrice de thèse, juge M. David LEGER………………………………………………… (Université de Limoges) Maître de conférences, membre invité 1 Edmond-Noël MOUCHATY Thèse d’exercice en pharmacie Université de Limoges (87) 2011 Faculté de pharmacie Filière industrie - M2 pro DPP ___________________________________________________________________________ « Ils ne savaient pas que c'était impossible, alors ils l'ont fait » Samuel Langhorne CLEMENS « Mark TWAIN » 1835-1910 2 Edmond-Noël MOUCHATY Thèse d’exercice en pharmacie Université de Limoges (87) 2011 Faculté de pharmacie Filière industrie - M2 pro DPP ___________________________________________________________________________ DOYEN DE LA FACULTE : Monsieur le Professeur Jean-Luc DUROUX 1 er VICE-DOYEN : Madame Catherine FAGNERE, Maître de Conférences 2 ème VICE-DOYEN : Monsieur Serge BATTU, Maître de Conférences PROFESSEURS : BENEYTOUT Jean-Louis BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE BOTINEAU Michel BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE BROSSARD Claude PHARMACOTECHNIE BUXERAUD Jacques CHIMIE ORGANIQUE ET THERAPEUTIQUE CARDOT Philippe CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE CHULIA Albert PHARMACOGNOSIE CHULIA Dominique PHARMACOTECHNIE DELAGE Christiane CHIMIE GENERALE ET MINERALE DESMOULIERE Alexis PHYSIOLOGIE DREYFUSS Gilles MICROBIOLOGIE-PARASITOLOGIE-IMMUNOLOGIE DUROUX Jean-Luc BIOPHYSIQUE, BIOMATHEMATIQUES ET INFORMATIQUE OUDART Nicole PHARMACOLOGIE ROUSSEAU Annick BIOSTATISTIQUE PROFESSEURS DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES : LACHATRE Gérard TOXICOLOGIE MOESCH Christian HYGIENE HYDROLOGIE ENVIRONNEMENT ROGEZ Sylvie BACTERIOLOGIE ET VIROLOGIE MAITRES DE CONFERENCES : BASLY Jean-Philippe CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE BATTU Serge CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE BEAUBRUN-GIRY Karine PHARMACOTECHNIE 3 01.11 .2011 Edmond-Noël MOUCHATY Thèse d’exercice en pharmacie Université de Limoges (87) 2011 Faculté de pharmacie Filière industrie - M2 pro DPP ___________________________________________________________________________ BILLET Fabrice PHYSIOLOGIE CALLISTE Claude BIOPHYSIQUE, BIOMATHEMATIQUES ET INFORMATIQUE CLEDAT Dominique CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE COMBY Francis CHIMIE ORGANIQUE ET THERAPEUTIQUE COURTIOUX Bertrand PHARMACOLOGIE, PARASITOLOGIE DELEBASSEE Sylvie MICROBIOLOGIE-PARASITOLOGIE-IMMUNOLOGIE DEMIOT Claire-Elise PHARMACOLOGIE FAGNERE Catherine CHIMIE ORGANIQUE ET THERAPEUTIQUE FROISSARD Didier BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE JAMBUT Anne-Catherine CHIMIE ORGANIQUE ET THERAPEUTIQUE LABROUSSE Pascal BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE LEGER David BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE LIAGRE Bertrand BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE LOTFI Hayat TOXICOLOGIE MARION-THORE Sandrine CHIMIE ORGANIQUE ET THERAPEUTIQUE MARRE-FOURNIER Françoise BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE MILLOT Marion PHARMACOGNOSIE MOREAU Jeanne MICROBIOLOGIE-PARASITOLOGIE-IMMUNOLOGIE POUGET Christelle CHIMIE ORGANIQUE ET THERAPEUTIQUE SIMON Alain CHIMIE GENERALE ET MINERALE TROUILLAS Patrick BIOPHYSIQUE, BIOMATHEMATIQUES ET INFORMATIQUE VIANA Marylène PHARMACOTECHNIE VIGNOLES Philippe BIOPHYSIQUE, BIOMATHEMATIQUES ET INFORMATIQUE PROFESSEUR CERTIFIE : MARBOUTY Jean-Michel ANGLAIS ASSISTANT HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES : IMBERT Laurent CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE 4 Edmond-Noël MOUCHATY Thèse d’exercice en pharmacie Université de Limoges (87) 2011 Faculté de pharmacie Filière industrie - M2 pro DPP ___________________________________________________________________________ REMERCIEMENTS A monsieur Philippe CARDOT, professeur à l’Université de Limoges, qui m’a fait l’honneur de présider ma thèse. Je suis très honoré de présenter ce travail sous votre haute autorité scientifique. A madame Marylène VIANA, maître de conférences à l’Université de Limoges, Je vous remercie d’avoir accepté de faire partie du jury de ma thèse. A madame Florence PEYRANNES, pharmacienne d’officine, Je vous remercie d’avoir accepté la direction de ma thèse. Merci pour votre professionnalisme, pour votre humanisme et pour votre sens naturel à la protection de la santé des patients. Et à Catherine et Patrick. Merci A monsieur Jean-luc DUROUX, actuel doyen de la faculté de pharmacie de Limoges, et au précédent doyen monsieur Francis COMBY, Je suis honoré de présenter ma thèse d’exercice au sein de votre faculté. A monsieur le professeur François BONNEAUD, ancien chef de service des pathologies respiratoires à l’hôpital du Cluzeau à Limoges, Je vous remercie pour votre confiance. A monsieur Patrice SEBERT, directeur de l’IPIL et du Master 2 pro DPP, Vous m’avez accepté dans votre filière et m’avez permis de bénéficier de tout le savoir de l’IPIL. A monsieur Patrick POUCHERET, pharmacologue à la faculté de pharmacie de Montpellier, merci pour vos conseils dans les moments difficiles. 5 Edmond-Noël MOUCHATY Thèse d’exercice en pharmacie Université de Limoges (87) 2011 Faculté de pharmacie Filière industrie - M2 pro DPP ___________________________________________________________________________ A madame Valérie VOIRON, responsable UE communication/management, IPIL, Je vous remercie de vos enseignements qui m’ont permis d’évoluer dans un milieu riche et complexe à la fois. A Cécilia SUCH, responsable inspections, Sanofi Pasteur Marcy l’Etoile, Je vous remercie de m’avoir accueilli au sein de l’industrie Sanofi Pasteur, durant mon stage de fin d’études et intégré au sein de votre équipe. A Katrin PLESSA-MIACHON et Boris GONZALEZ, responsables auto- inspection et inspection readiness, Sanofi Pasteur Marcy l’Etoile, Je vous remercie pour votre soutient dans la réalisation de mes missions. A Chantal LEBOUCHER, ma collègue de bureau, Merci pour ta gentillesse et ta bonne humeur quotidienne. A Dieu que je ne remercie pas assez, qui œuvre dans le noir, son œil veillant. A mon frère, deux âmes en une. A mes parents, merci de l’être. Des mots ne suffiront pas. Voici le fruit de vos sacrifices. A jeddo Fouad, teta Rose et khalto Georgette, merci pour votre tendresse. Au Liban, que la paix t’accompagne. A mes meilleurs amis Claire, Daniel, Salim et Joan, qu’on le reste. Y a mi amor, Edith. 6 Edmond-Noël MOUCHATY Thèse d’exercice en pharmacie Université de Limoges (87) 2011 Faculté de pharmacie Filière industrie - M2 pro DPP ___________________________________________________________________________ SOMMAIRE PREMIERE PARTIE : CADRE DE LA QUALITÉ.................................12 1 Contexte scientifique..............................................................................................12 2 Processus mis en œuvre et existants.....................................................................15 DEUXIEME PARTIE : PRESENTATION DE L’ENTREPRISE 16 1 Sanofi Pasteur..........................................................................................................17 1.1 Chiffres clés...............................................................................................................................18 1.2 Historique, fusions et acquisitions.............................................................................................19 2 Sanofi Pasteur Marcy l’Etoile, campus Mérieux.....................................................20 3 Département SQO: Site Quality Operations ...........................................................22 TROISIEME PARTIE : LES INSPECTIONS.......................................23 1 Les audits et les inspections réglementaires........................................................24 1.1 Les Audits Qualité Globaux (GQA) ou audits internes...............................................................39 1.1.1 Introduction.............................................................................................................................39 1.1.2 Principes de l’audit.................................................................................................................41 1.2 Les inspections réglementaires ................................................................................................44 1.2.1 Les inspections par les autorités françaises...........................................................................45 1.2.2 Les inspections par les autorités étrangères ........................................................................47 1.2.2.1 USA : Food & Drug Administration (FDA)............................................................................48 1.2.2.2 Autres autorités étrangères.................................................................................................50 1.3 Missions effectuées ..................................................................................................................51 1.3.1 Participation aux inspections réglementaires : Backroomer et runner.....................................52 1.3.2 Préparation des briefing packages pour l’inspection FDA 2012..............................................55 2 Les auto-inspections .............................................................................................57 2.1 Introduction................................................................................................................................57 2.2 Equipes d’auto-inspection..........................................................................................................58 2.3 Domaines d’application et types d’auto-inspections...................................................................58 2.4 Responsabilités..........................................................................................................................60 2.4.1 Responsable des Auto-Inspections (RAI)...............................................................................60 2.4.2 Responsable d’audit .............................................................................................................60 2.4.3 Audité.....................................................................................................................................60 2.5 Programmation des auto-inspections.........................................................................................61 2.6 Information d’auto-inspection.....................................................................................................63 2.7 Préparation de l’auto-inspection.................................................................................................63 2.8 Réalisation de l’auto-inspection..................................................................................................64 2.9 Rédaction et devenir du rapport de l’auto-inspection..................................................................64 7 Edmond-Noël MOUCHATY Thèse d’exercice en pharmacie Université de Limoges (87) 2011 Faculté de pharmacie Filière industrie - M2 pro DPP ___________________________________________________________________________ 2.10 Alerte en cas d’observations critiques......................................................................................65 2.11 Etablissement du plan d’actions...............................................................................................65 2.12 Revue des actions correctives, suivi et clôture des auto-inspections.......................................66 2.13 Mission effectuée : maillage des activités ................................................................................67 3 L’inspection readiness............................................................................................77 3.1 Processus d’inspection readiness..............................................................................................78 3.2 Mission effectuée : standardisation des check-lists ..................................................................80 QUATRIEME PARTIE : AFSSAPS....................................................84 1 Les différentes missions.........................................................................................87 2 Les instances ..........................................................................................................92 3 Direction de l’Inspection et des Etablissements (DIE)..........................................94 4 Bilan ........................................................................................................................99 5 Perspectives .........................................................................................................107 INTRODUCTION D’après l’article L.5111-1 du code de la Santé publique, on entend par médicament « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique » [1]. 8 Edmond-Noël MOUCHATY Thèse d’exercice en pharmacie Université de Limoges (87) 2011 Faculté de pharmacie Filière industrie - M2 pro DPP ___________________________________________________________________________ Le médicament n’est donc pas un produit anodin. Il répond à une définition précise, obéit à une réglementation très stricte, et s’inscrit dans un circuit hautement qualifié et surveillé. Le secteur industriel en charge de produire des médicaments représente pour la France un poids économique important aussi bien pour l’emploi que pour la balance économique. En effet, depuis 1995, la France est le premier producteur de médicaments de l’Union Européenne (50 milliards d'euros de chiffre d'affaires en médicaments en 2009) et l’un des principaux exportateurs mondiaux (46% à l'exportation) [2]. Cependant, c’est une industrie qui doit faire face à de nombreux défis qui mettent en jeu la pérennité d’un certain nombre de laboratoires. C’est pourquoi en 2009 on dénombre 324 entreprises industrielles contre près de 1 000 dans les années 50 (ne sont pas inclus les fabricants façonniers non détenteurs d’une Autorisation de Mise sur la Marché). En outre, on recense également 250 entreprises consacrées strictement à la biotechnologie (start-up) dans le domaine pharmaceutique. L’assurance qualité constitue une exigence réglementaire depuis la mise en place des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) en France en 1978, après leur création en 1969 à l’assemblée mondiale de la santé. En 1992, les BPF deviennent même une loi et sont transposées aux Etats-Unis sous le nom de Good Manufacturing Practices (GMP). uploads/Sante/ p20113369-pdf.pdf