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RÉSUMÉ L’hémostase du nouveau-né présente de nombreuses particula- rités qui do

RÉSUMÉ L’hémostase du nouveau-né présente de nombreuses particula- rités qui doivent être connues des équipes médicales impliquées dans le diagnostic et le traitement des anomalies de la coa- gulation. Le système de l’hémostase du nouveau-né est décrit comme un système en développement, reflet des changements quantitatifs et qualitatifs présents dans la première année de vie mais aussi dans la période fœtale. L’interprétation des examens biologiques d’hémostase doit tenir compte des valeurs de réfé- rences spécifiques à chaque tranche d’âge et à chaque système analyseurs réactifs, de l’âge post natal et gestationnel mais aussi des difficultés préanalytiques fréquemment rencontrées lors du prélèvement d’un nouveau-né. La majorité des pathologies hémorragiques et thrombotiques chez le nouveau-né ont une origine acquise. Seules les anomalies constitutionnelles sévères homozygotes ou hétérozygotes composites sont révélées par des complications néonatales. Une bonne connaissance des par- ticularités du système de l’hémostase du nouveau-né est néces- saire pour la gestion des traitements anticoagulants. ABSTRACT Speciﬁcities of neonatal heamostasis Paediatric haemostasis is described as an evolving system with qualitative and quanti- tative changes and maturation throughout the foetal, neonatal and childhood period. Nevertheless, the haemostatic system remains balanced in full-term infant, without bleeding nor thrombosis but this balance is fragile. The interpretation of the haemos- tasis tests must take into account the reference values specific to each age group and each analytical system, as well as the postnatal and gestational age, but also the preanalytical difficulties frequently encountered during blood collection in the new- born. The majority of haemorrhagic and thrombotic disease in the newborn have an acquired origin. Only severe constitutional abnormalities homozygous or heterozygous composite are revealed by neonatal complications. A good knowledge of haemostatic system peculiarities in the neonatal period is also mandatory for the monitoring of anticoagulant treatment. Dominique Lasne1,*, Marie-Françoise Hurtaud2 1 Laboratoire d'hématologie générale, Hôpital Necker-Enfant Malades, AP-HP , Paris, France. 2 Service d'Hématologie Biologique, Hôpital Robert-Debré, AP-HP , Paris, France. * Auteur correspondant : dominique.lasne@aphp.fr (D. Lasne). © 2019 – Elsevier Masson SAS Tous droits réservés. Particularités de l’hémostase du nouveau-né © AMELIE-BENOIST / BSIP MOTS CLÉS ◗ hémostase ◗ maladies hémorragiques ◗ nouveau-né ◗ traitements anticoagulants KEY WORDS ◗ anticoagulant treatment ◗ bleeding disorders ◗ hemostasis ◗ newborn Biologie pluridisciplinaire 72 REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 508 • JANVIER 2019 HPA-1a et HPA-3a, sont exprimés dès la 16e de gesta- tion par les plaquettes fœtales [3]. Chez le nouveau-né à terme et chez le prématuré, la numération des plaquettes est normale, entre 150 et 450 x 109/L (tableau 1). Par contre, les thrombopé- nies sont fréquentes dans les Unités de soins intensifs, 20 % à 35 % des nouveau-nés présentent une numéra- tion plaquettaire < 150 x 109/L. Le volume plaquettaire moyen est également normal. L’évolution de la numé- ration plaquettaire dans les premières semaines de vie montre 2 pics d’hyperplaquettose, le premier vers 2 à 3 semaines, en rapport vraisemblablement avec des concentrations élevées de thrombopoiétine, protéine régulatrice de la mégacaryocytopoïèse, et le deuxième vers 6 à 7 semaines, le plus souvent réactionnel, lié à une infection, une carence martiale ou un contexte post-opératoire (figure 1) [4]. À la naissance, l’étude des fonctions plaquettaires a montré une diminution de l’agrégation plaquettaire chez le nouveau-né à terme et le prématuré, sans diffé- rence entre ces deux groupes de patients et ce jusqu’à la 2e semaine de vie [5]. Différentes hypothèses ont été évoquées pour expliquer cette thrombopathie tran- sitoire, en particulier des troubles de la signalisation plaquettaire et de la mobilisation du calcium intracellu- laire [6]. Ces particularités n’ont pas de traduction cli- nique, les capacités d’adhésion des plaquettes semblant compenser le défaut d’agrégation. Chez le fœtus, les complexes membranaires plaquet- taires GPIIbIIIa (récepteur du fibrinogène) et GPIb (récepteur du facteur Willebrand (VWF)) sont expri- més à la surface de la plaquette dès la 18e semaine de gestation. En période néonatale, certaines particularités dans l’expression de ces glycoprotéines de la mem- brane plaquettaires, observées avant et après activation des plaquettes en cytométrie en flux, témoignent d’un ◗ Introduction Les circonstances d’exploration de l’hémostase chez les nouveau-nés, bien que rares sont en augmentation compte tenu des progrès scientifiques et technologiques permettant de soigner des enfants nécessitant des soins complexes avec retentissements potentiels sur l’équilibre de l’hémostase. Dans tous les cas, les particularités phy- siologiques de l’hémostase à la naissance doivent être connues pour réaliser et interpréter au mieux un bilan d’hémostase chez le nouveau-né ainsi que pour le choix et la surveillance des traitements. Les travaux pionniers de Maureen Andrew à la fin des années 1980 ont mis en évidence les particularités d’un système dit en dévelop- pement, reflet des changements quantitatifs et qualitatifs présents dans la première année de vie mais aussi dans la période fœtale [1, 2]. Malgré ces particularités, il existe un équilibre hémostatique satisfaisant durant la vie fœtale et la période néonatale. T outefois, cet équilibre est fragile pour prévenir à la fois l’hémorragie et la thrombose. ◗ Particularités quantitatives et qualitatives de l’hémostase du nouveau-né L’hémostase primaire Chez le fœtus, les plaquettes circulantes sont détec- tables dès la 15e semaine de gestation et le nombre de plaquettes est stable au cours du 2e et 3e trimestres de la grossesse, avec des valeurs comparables à l’adulte, comprises entre 200 et 300 x109/L [2]. Deux des allo- antigènes plaquettaires les plus souvent impliqués dans les thrombopénies fœtales et néonatales allo-immunes, Figure 1. Évolution de la numération plaquettaire durant les 3 premiers mois suivant la naissance. D’après Wiedmeier SE et al. [4] Tableau I. Hémostase néonatale versus adulte Composante Comparaison nouveau-né / adulte Hémostase primaire Numération plaquettaire F Willebrand Facteurs de la coagulation FII, FVII, FIX, FX FXI, FXII, PK, KHPM ou FV, FXIII Fibrinogène FVIII Inhibiteurs de la coagulation Antithrombine, protéines C et S Alpha-2-macroglobuline Fibrinolyse Plasminogène tPA PAI 73 Biologie pluridisciplinaire Biologie du nouveau-né REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 508 • JANVIER 2019 défaut d’activation des plaquettes [7]. Le complexe gly- coprotéique GPIIbIIIa (CD41a et CD61) est diminué sur la plaquette au repos, mais son externalisation est satisfaisante après activation plaquettaire. Il existe néan- moins un défaut d’activation de ce complexe impliqué dans l’agrégation plaquettaire comme en témoigne la diminution de fixation du fibrinogène sur le complexe GPIIbIIIa après activation plaquettaire. L’expression de la GPIb (CD42b) est diminuée par rapport à l’adulte. Il existe un défaut d’internalisation de GPIb après acti- vation plaquettaire. Le récepteur pour le collagène (GPIaIIa) est également présent sur les plaquettes du nouveau-né. La P-sélectine, constituant de la membrane des granules alpha plaquettaires, est diminuée après activation plaquettaire. Le facteur Willebrand (VWF) (antigène et activité) est élevé chez le nouveau-né à terme et le prématuré (tableau 1). Il diminue progressivement jusqu’à l’âge de 6 à 12 mois, puis augmente de façon progressive jusqu’à l’âge adulte [8,9]. Le taux n’est pas influencé par le groupe sanguin chez l’enfant de moins de 1 an [8]. De plus, chez le fœtus et le nouveau-né, les multimères de très haut poids moléculaire (THPM) sont présents en circulation (figure 2) [10]. Leur présence s’accom- pagne d’un effet pro-hémostatique puissant en induisant une augmentation significative de la capacité d’adhé- sion des plaquettes au collagène. Elle se traduit in vitro par une augmentation de l’agglutination des plaquettes en présence de ristocétine et un raccourcissement du temps d’occlusion plaquettaire, sur l’automate PFA-100 (Siemens) [11]. La coagulation plasmatique Le développement de la coagulation est très influencé par l’âge. Il commence très tôt durant la vie fœtale, le sang du fœtus coagule dès l2 semaines de gestation. Les temps de coagulation restent très allongés jusqu’à la 30e semaine, puis se raccourcissent de façon significative jusqu’à l’accouchement. Durant les dernières semaines de gestation, la coagulation se modifie rapidement, avec une augmentation des taux de la plupart des protéines de la coagulation. Ces particularités chez le fœtus et le nouveau-né s’expliquent par une synthèse hépatique diminuée de la majorité des facteurs (F) de la coagu- lation et par leur clairance augmentée. Cette synthèse est également dépendante des réserves en vitamine K pour un certain nombre de protéines de la coagulation. Comparée à celle du nouveau-né à terme, la matura- tion de la coagulation est accélérée chez le prématuré et les taux des différentes protéines de la coagulation rejoignent ceux du nouveau-né à terme vers l’âge de 6 mois [12]. La génération de thrombine dans le plasma du nouveau-né est diminuée par rapport à celle d’un plasma adulte [13]. Néanmoins, étudiée en présence de thrombomoduline (activateur de la protéine C), elle est comparable à celle de l’adulte [14], permettant de dire que l’équilibre hémostatique est préservé à cet âge de la vie. Les facteurs de la coagulation Entre la 20e et 30e semaine de gestation, les taux des facteurs vitamine K dépendants (II, VII, IX et X) sont compris entre 10 % (IX) et 30 % (VII) (tableau 1) [15]. Ils augmentent ensuite de façon progressive durant les dernières semaines de la vie fœtale, avec, à la naissance, des valeurs comprises entre 30 et 50 % [1]. Le défi- cit est d’autant plus important que la prématurité uploads/Sante/ particularites-de-l-x27-hemostase-du-nouveau-ne.pdf