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142 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXX - n° 4 - juillet-août 2015 MISE A

142 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXX - n° 4 - juillet-août 2015 MISE AU POINT La phagothérapie Phage therapy A. Dublanchet*, O. Patey** * Médecin-biologiste honoraire des hôpitaux, Centre hospitalier de Villeneuve-Saint-Georges. ** Médecin infectiologue, chef de service de médecine interne, maladies infectieuses et tropicales, Centre hos- pitalier de Villeneuve-Saint-Georges. U n virus qui a pour hôte une bactérie est nommé bactériophage (phage). Décou- verts il y a 100 ans, les phages sont 10 fois plus nombreux que les bactéries. Toute bactérie connue est l’hôte d’au moins une espèce de phage. Les phages sont présents partout où il y a des bac- téries et participent au vaste microsystème naturel qui concourt à la coévolution dynamique compéti- tive des êtres vivants. La phagothérapie (traitement d’une infection bactérienne par des phages) a été utilisée pour la première fois en 1919, puis a été éclipsée progressivement par l’antibiothérapie à partir des années 1940. Aujourd’hui, elle est redé- couverte comme une solution devant le constat alarmant qu’une ère postantibiotique risque de com- promettre l’acquis de nombreux progrès médicaux. Les phages et leurs propriétés ont été très étudiés et, à la lumière des connaissances récentes, il apparaît de plus en plus envisageable, sous certaines condi- tions, de les réintroduire dans l’arsenal thérapeu- tique moderne. Des phages à la phagothérapie Une bactérie, comme toute cellule vivante, peut être infectée par un virus. Après la description in vitro du phénomène de la “bactériophagie” par l’Anglais Frederick Twort en 1915, les phages en tant qu’entités ont été découverts en 1917 par Félix d’Hérelle. Avant l’invention du microscope élec- tronique, il était impossible de les observer, mais leur nature “corpusculaire”, déduite de la formation de plages claires au sein des nappes bactériennes, permettait de faire l’hypothèse qu’il s’agissait de virus “mangeurs de bactéries”. Cette propriété a permis d’isoler et de purifier des phages, puis de traiter des infections bactériennes humaines et animales. On sait aujourd’hui que ces phages sont très variés, plus nombreux que les bactéries (1032 phages/1031 bactéries) et présents sur l’ensemble de la planète. Avec les bactéries, ils participent à une évolution dynamique naturelle permanente. Des revues et livres récents concernant les phages, leurs propriétés et leur utilisation pourront être utilement consultés (1, 2). La phagothérapie a connu un succès mondial pendant les décennies 1920 et 1930. Cependant, l’étude des phages et leur emploi thérapeutique n’étaient pas suffisamment maîtrisés. La phago thérapie fut pro- gressivement abandonnée par les pays occidentaux, qui avaient découvert les antibiotiques. Après une période faste et une utilisation immodérée des anti- biotiques, nous assistons à une augmentation pré- occupante du nombre d’échecs de l’antibiothérapie, liée pour une bonne part à l’extension des bactéries multirésistantes (BMR) aux antibiotiques (3). Pour faire face à ce problème, l’inventaire des solutions envisageables indique que les phages pourraient constituer une réponse, d’autant que des travaux récents, soutenus par la biologie moléculaire, ont révélé des aptitudes jusque-là insoupçonnées de cer- tains d’entre eux. Mais l’utilisation des phages – de nature biologique – comme médicaments impose une approche appropriée, tant d’un point de vue expérimental que réglementaire. Pour compléter cette brève introduction, nous invitons le lecteur à consulter quelques revues récentes (4-6). Avantages et inconvénients : phagothérapie versus antibiothérapie Lorsqu’on la compare à l’antibiothérapie, les avan- tages et inconvénients de la phagothérapie sont souvent évalués (7). Un résumé en est présenté dans le tableau. En ce qui concerne les principaux avantages des phages, soulignons l’effet bactéricide rapide, l’aug- mentation de leur nombre au cours du traitement, l’absence de perturbation des flores commensales, leur efficacité indépendante de la sensibilité des bac- téries aux antibiotiques et l’absence d’effet toxique. Les inconvénients attribués aux phages sont peu nombreux et relativement mineurs. En premier lieu, leur spécificité très étroite n’encourage pas La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXX - n° 4 - juillet-août 2015 | 143 Points forts Tableau. Comparaison phagothérapie et antibiothérapie Phagothérapie Antibiothérapie Mode d’action et pharmacologie Les phages se multiplient et disparaissent avec les bactéries cibles Une seule dose est théoriquement suffisante Le cycle de reproduction est variable selon le phage La pharmacocinétique est mal connue Application limitée aux foyers accessibles et localisés (plaies) Les antibiotiques sont métabolisés in vivo et ont une diffusion variable selon les tissus La pharmacocinétique des antibiotiques est bien connue û les modes d’administration (dose, rythme, durée) sont codifiés Spécificité Un phage ne s’attaque qu’à l’espèce bactérienne pathogène ciblée û respect des flores commensales Un antibiotique à large spectre est actif sur plusieurs espèces bactériennes û impact sur les flores commensales (diarrhée, mycoses) Effets indésirables Rares effets indésirables (fièvre, céphalées à l’introduction du traitement) avec une suspension de phages purifiée Nombreux effets indésirables (digestifs, allergiques, neurologiques, rénaux, cardiaques, tendineux, etc.) Impact environnemental Peu de risque si les phages sont naturels Risque potentiel avec les phages modifiés génétiquement Risque d’autant plus important que le spectre des antibiotiques est large et leur emploi massif (utilisation dans les élevages) Limites La bactérie pathogène doit être connue, isolée et testée Absence de centre spécialisé Contre-indications connues (toxicité) Résistances aux antibiotiques Résistance La résistance bactérienne aux phages peut apparaître en cours de traitement û intérêt d’utiliser plusieurs phages (“cocktail”) Les phages restent actifs sur les bactéries résistantes aux antibiotiques et ne les sélectionnent pas Les résistances des bactéries aux antibiotiques sont en augmentation pour toutes les espèces et pour toutes les classes d’antibiotiques partout dans le monde Les résistances sont souvent multiples et croisées, même entre différentes classes d’antibiotiques Production et coût Phages naturels peu coûteux et rapidement utilisables û intérêt pour les pays à faibles ressources Phages génétiquement modifiés û coût important, brevet possible, délai, disponibilités ? Mise sur le marché d’un nouvel antibiotique longue et coûteuse û investissement important Désintérêt actuel de l’industrie pharmaceutique Efficacité Efficacité prouvée dans de nombreuses études expérimentales animales Études expérimentales humaines rarement publiées et limitées Efficacité reconnue si les indications sont bien posées Études expérimentales et cliniques nombreuses conduisant à l’autorisation de mise sur le marché Indications Indications mal définies, en l’absence de standardisation pour l’utilisation thérapeutique des phages Prescription des antibiotiques standardisée, normes et indications établies (référentiels) Réglementation En tant que biomédicaments, les phages sont absents des textes de santé publique (France et Union européenne) Règlements bien adaptés à toutes les étapes de la fabrication comme à l’utilisation des antibiotiques » » Au début du XXe siècle, la phagothérapie a été utilisée avec succès dans le traitement des infections, puis elle a été abandonnée face aux antibiotiques d’utilisation plus commode. » » Avec le développement des bactéries résistantes et la raréfaction de nouveautés pour les combattre, la phagothérapie est de plus en plus souvent proposée comme une solution. De nombreux cas rapportés suggèrent qu’elle pourrait être efficace, au moins dans certains cas. » » Les règlements qui régissent la production et l’utilisation d’un médicament doivent être adaptés au nouveau principe actif que sont les phages, et des études expérimentales doivent être envisagées pour s’assurer de l’innocuité d’un tel biomédicament, définir son utilisation et surveiller les conséquences environnementales. » » Toutefois, les phages ne remplaceront pas les antibiotiques qui resteront, dans la majorité des cas, le traitement de choix des infections bactériennes. Mots-clés Infection bactérienne Antibiorésistance Antibiothérapie Phagothérapie Highlights » » Phage therapy was associ- ated with good results in the treatment of various infectious diseases during the first half of the 20th century. It was aban- doned following the discovery of antibiotics that proved more universal and more convenient to use. » » With the development of antibiotic-resistant bacteria and the scarcity of new anti- biotic to combat them, phage therapy is often proposed as a solution. Many reports suggest that, as an alternative of, or in addition to, antibiotic therapy, phage therapy may be effec- tive, at least in some cases. » » However, the regulatory requirements, both for the production, and for the use of drugs, are now more numerous, precise and rigorous than in the past. These requirements may not be suitable for living, bio- logic agents, such as phages. Experimental studies must be rigorously conducted to guarantee the safety of such biomedicines, define its use (indications and principles of administration) and monitor the environmental conse- quences. » » However, we expect that phage will not replace anti- biotics that will remain, in the majority of cases, the treat- ment of choice for bacterial infections. Keywords Bacterial infection Antibiotic resistance Antibiotic treatment Phage therapy 144 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXX - n° 4 - juillet-août 2015 MISE AU POINT La phagothérapie leur utilisation comme traitements “probabilistes”. Les nombreuses protéines constitutives des phages peuvent éventuellement interagir avec le système immunitaire humain. Les phages ne pénètrent pas dans les cellules eucaryotes et ne peuvent pas être employés pour combattre les pathogènes à multipli- cation intracellulaire (exemple : les mycobactéries). Retenons que 2 caractéristiques opposent les 2 trai- tements : ➤ la spéciﬁ cité : le spectre d’un phage est étroit, celui des antibiotiques est généralement large ; ➤le devenir : un phage se multiplie dans le foyer infectieux, les antibiotiques sont métabolisés. Il est cependant de uploads/Sante/la-phagotherapie-mise-au-point.pdf