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Les anxiolytiques Tranquilisants mineurs Les intoxications medicamenteuses* Ove

Les anxiolytiques Tranquilisants mineurs Les intoxications medicamenteuses* Overdose/ suicide , soumission Le suivi therapeutique Usage toxicomanogene Les psychotropes Psycholeptiques Psychoanaleptiques Psychodysleptiques Psychoisoleptiques Toxicologie des psychotropes Les benzodiazépines Les benzodiazépines Les carbamtes Les carbamtes Les antihistaminiques Les antihistaminiques BZD like BZD like Les anxiolytiques ou tranquilisants mineurs: médicaments psychotropes psycholeptiques qui réduisent l'anxiété pathologique dans ses manifestations psychiques et somatiques (ils diminuent l’activité mentale). L’anxiete: état émotionnel désagréable se manifestant par plusieurs symptômes psychologiques (ex: nervosité, indécision, peur diffuse, sentiment de problèmes imminents) et physiques (ex: tremblements, nausée, palpitations cardiaques, essoufflements, tension musculaire). Historique Historique Leo Sternbach ( 1908 – 2005 ) Hoffmann-La Roche dérivés de la quinoline en vue de production de colorants Leo Sternbach ( 1908 – 2005 ) Hoffmann-La Roche dérivés de la quinoline en vue de production de colorants 1950 1950 mise en évidence des propriétés sédatives, myorelaxantes, anticonvulsivantes de l’efficacité et la bonne tolérance in vivo mise en évidence des propriétés sédatives, myorelaxantes, anticonvulsivantes de l’efficacité et la bonne tolérance in vivo Avril 1957 Avril 1957 Un brevet fut déposé pour le Librium® (chlordiazépoxyde). Un brevet fut déposé pour le Librium® (chlordiazépoxyde). Mai 1958 Mai 1958 > 1963 > 1963 le diazépam (Valium®), le clorazépate (Tranxène®), l'oxazépam (Seresta) le bromazépam (Lexomil®). le diazépam (Valium®), le clorazépate (Tranxène®), l'oxazépam (Seresta) le bromazépam (Lexomil®). LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES -Un cycle benzène (benzo) -Deux atomes d’azote (diaza) -Et un cycle azoté à 7 atomes la 1,4 benzodiazépine constituée d’un noyau benzénique et d’un hétérocycle azoté. L’azote de l’hétérocycle heptagonal peut avoir 3 positions différentes:1,4-1,5 ou 3,4. Structure chimique Structure chimique LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES Numérotation des benzodiazépines Structure chimique Structure chimique LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES • Cycle A : peut être aromatique ou hétéroatomique. Les substituants portés par ce noyau sont toujours électro- attracteurs (Cl, NO2) en position 7. Certains composés portent un noyau thiophène comme le clotiazepam Relation structure-Activité Relation structure-Activité LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES Cycle B heptagonal: LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES Relation structure-Activité Relation structure-Activité • Influence de la substitution sur l’activité : LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES Relation structure-Activité Relation structure-Activité l’activité ↑ avec l’électronégativité: R7 = N2O=CF3>Br>Cl>CH3>F>H. Les nitrosés sont hypnotiques (nitrazépam, flunitrazépam) ou antiépileptiques (clonazépam). Les halogénés sont anxiol ytiques R1 = méthyle l’activité ↑. R3 = groupement carboxylique = prodrogue nécessite une activation pour donner un métabolite actif. Le cycle C est un groupement actif, Sa suppression induit une perte d’activité (Flumazénil), Sa substitution par un halogéne induit une augmentation de l’activité (F>Cl>H). • Influence sur les Propriétés physicochimiques -Bases faibles -La double liaison 4-5 et le doublet de l’atome d’azote en 1 sont responsables d’une conjugaison -clorazépate (TRANXENE®) donne des sels hydrosolubles. -Les composés hypnotiques sont assez fortement lipophiles. Ils comportent donc souvent un groupe NO2, un azote 1 substitué ou un troisième cycle Relation structure-Activité Relation structure-Activité LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES coefficient de partage lipide/eau (logP) est élevé Absorption VO: compléte ds le tractus intestinal (de 30 mn à 6 h) pic plasmatique : en 1H (Tranxène, Valium) à 4H (Lysanxia) après ingestion I.M résorption irrégulière moins complète et + lente que la V.O V.R :satisfaisante : convulsion de l’enfant lorsque la V. IV ne peut être utilisée Distribution lipophilie => distribution tissulaire +++ au niveau du cerveau et autres organes hautement perfusés. volume de distribution >1 l/kg. Liaison aux protéines plasmatiques en fonction de leur lipophilie (70% à 99%) Risque d'accumulation en cas d'hypoprotidémie (patients âgés) Traversent la barrière placentaire et la BHE Propriétés pharmacocinétiques Propriétés pharmacocinétiques LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES Métabolisme : fonction de la substitution. Deux voies majoritaires de phase I participent à celui-ci : -la N-déméthylation oxydative -l’hydroxylation aliphatique. Métabolisme de phase II : glucuronoconjuguées et excrétées par les urines • Une faible fraction est éliminée par voie biliaire et le lait maternel. • 1% du produit est éliminé sous forme inchangée Selon la demi-vie, nous distinguons 3 groupes de BZD BZD à demi-vie courte (<5h) : Triazolam (HALCION®). BZD à demi-vie intermédiaire (5-20 h) : Lorazépam (TEMESTA®), Bromazépam (LEXOMIL®). BZD à demi-vie longue (>24 h) : Diazépam, Nordiazépam • Facteurs de variation des paramètres pharmacocinétiques • L’âge : chez le nouveau-né et le sujet âgé: ralentissement de la résorption digestive et des capacités métaboliques et excrétoires • La co-ingestion d’aliments (diminution de la résorption), d’alcool (augmentation de l’absorption du diazépam). • L’insuffisance hépatique. • L’insuffisance rénale. Les anxiolytiques : demi-vie longue Les hypnotiques : action rapide. Les effets pharmacologiques dépendent de: • la cinétique • l’activité intrinséque • l’affinité pour les sites récepteurs Propriétés pharmacologiques Propriétés pharmacologiques LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES BZD Anxiolytiques Hypnotiques Anticonvulsivants Relaxants musculaires Action sur le SNC : Propriétés pharmacologiques Propriétés pharmacologiques LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES •Fonctionnement : le récepteur GABA-A est présent à concentration maximale dans le cortex, le système limbique et le cervelet, moelle osseuse •la liaison des benzodiazépines sur leurs sites régulateurs secondaires. •↑l’affinite du GABA pour son récepteur •changement de conformation allostérique •↑ perméabilité au chlore: hyperpolarisation •Diminution de l’hyperactivité neuronale = ANXIOLYSE NB : les benzodiazépines sont sans effet en l'absence de GABA Le modulateur le plus puissant de la perméabilité au chlore donc de la puissance inhibitrice du GABA est le site BZ. Liaison BZD-récepteurs : *spécifique; *réversible; *saturable; • La nature de la réponse dépend du degrés d’occupation des récepteurs • L’effet des BZD atteint un plateau qui ne peut être dépassé malgré l’augmentation de la posologie. Propriétés pharmacologiques Propriétés pharmacologiques LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES Conséquences : * Diminution du tonus émotionnel: action anxiolytique (20% récept.occupés). * Trouble de la mémoire immédiate et antérograde. * Perte du tonus musculaire. * Action sédative et narcotique(30 à 50% récepteurs occupés). • les différentes catégories de benzodiazépines. agonistes qui augmentent la perméabilité au chlore et donc l'efficacité du GABA. Ils sont donc anxiolytiques. antagonistes qui bloquent le site et empêchent la fixation d'autres BZ, ils sont sans effet propre sur l'impact du GABA sur son récepteur, ce sont des ligands neutre (le Flumazénil) agonistes partiels qui potentialisent l'effet du GABA plus faiblement que les agonistes complets. agonistes inverses qui diminuent la perméabilité au chlore et donc l'efficacité du GABA. Ils sont donc anxiogènes. Action sur la ventilation : Dépression du réflexe laryngé Diminution de la fréquence et du volume respiratoire total (apnée). Action sur sys.cardiovasculaire : - diminution du débit cardiaque; - diminution de la pression artérielle; - Fréquence cardiaque conservée. d. Autres : - Hypotonie oculaire. - Vasodilatation cutanée. - Augmentation de la thermolyse. - Hyperglycémie (courte durée). Propriétés pharmacologiques Propriétés pharmacologiques LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES d - MYORELAXANTS - Généralement : effet indésirable - Peut être indiqué : le tétrazépam (MYOLASTAN) traitement d'appoint des contractures. ACTIVITES CENTRALES a – ANXIOLYTIQUE - Les BZD atténuent les réactions émotionnelles exagérées induites par la peur, les frustrations , ….. b - SÉDATIFS ET HYPNOTIQUES - ↓ le temps de latence du sommeil - ↑durée totale du sommeil. - action accentuée par les propriété myorelaxantes. c - ANTI-ÉPILEPTIQUES - TRT crises épileptiques aigu par voie IV : le diazépam , clonazépam(Rivotril®); - traitements ambulatoires de certaines épilepsies par voie orale : Le clobazam •sujet sain: modifications modérées de la ventilation alvéolaire ; de la PaCO2 sans conséquences cliniques, •chez l’insuffisant respiratoire: dépression respiratoire + aggravation des troubles . •très limités •diminution limitée de PA pour le diazépam en IV . •secondaires à leurs effets centraux ; •diminution des volumes des sécrétions gastriques (débit acide), •ralentissement du transit. •pas d’effets antispasmodique et anticholinergique ACTIVITES PERIPHERIQUES La prise aiguë d’alcool entraîne une potentialisation de la réponse GABAergique. Les effets sont dépresseurs sur le SNC. La prise chronique d’alcool entraîne une « désensibilisation » des récepteurs GABAergiques . Les effets sont alors préférentiellement excitateurs Interactions Interactions LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES • 1) Psychiatrie - trt symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes. -sevrage alcoolique : convulsion, delirium tremens - Depression ???? • 2) neurologie - Certaines épilepsies de l’adulte et de l’enfant (diazépam, clonazépam ,clobazam). • 3) anesthésiologie - Prémédication par voie orale, ou même narcose (anesthésie générale) par l'utilisation des formes i.v. : flunitrazépam (NARCOZEP) et midazolam (HYPNOVEL) 4. Utilisation dans les intoxication à la chloroquine Indications Indications LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables Effets indésirables LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES 1. somnolence et sédation La somnolence est l'effet indésirable le plus courant. Elle s'estompe généralement en quelques semaines, ou après diminution de la posologie. L'effet sédatif peut être responsable d' une asthénie. 2. Les troubles mnésiques (amnésie antérograde) ½ vie courte, Traumatisme Effets indésirables Effets indésirables LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES 3.Tolérance 4. Dépendance 5. Addiction 6.Syndrome de sevrage 7. Le phenomene de rebond Effets indésirables Effets indésirables LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES 2.Tolérance une plus forte dose est nécessaire pour obtenir à nouveau cet effet original. Hyp> conv> anx Effets indésirables Effets indésirables LES BENZODIAZÉPINES LES BENZODIAZÉPINES 3. Dépendance La prise de doses fortes ou de doses usuelles de façon prolongée peut induire des états de dépendance psychique, voire physique, exposant à un syndrome de sevrage. Facteurs de risque : - produits d'action rapide et de 1/2 vie courte (hypnotiques) - doses élevées et uploads/Sante/les-tranquilisants-mineurs.pdf