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FACULTE DE MEDECINE D’ALGER DEPARTEMENT DE MEDECINE DENTAIRE COURS DE PHARMACOL

FACULTE DE MEDECINE D’ALGER DEPARTEMENT DE MEDECINE DENTAIRE COURS DE PHARMACOLOGIE 3EME ANNEE LES ANTI-INFLAMMATOIRES STEROÏDIENS (AIS) DR. BOUAZDI.A PLAN I. L’Inflammation II. Les anti-inflammatoires stéroïdiens III. Classification IV. Mécanisme d’action V. Propriétés pharmacologiques VI. Pharmacocinétique VII. Applications cliniques A. Indications B. applications odontologiques C. Effets indésirables D. Contre-indications E. Interactions médicamenteuses F. Précautions d’emploi Année universitaire 2017-2018 0 I. L’INFLAMMATION a) Définition L’inflammation est un mécanisme de réponse à une lésion tissulaire visant à la circonscrire et à la réparer. Cette lésion peut être: - Exogène (agression physique, chimique, microbienne, traumatique) ou - Endogène (auto-immunité, tumeur, infarctus). b) Physiopathologie de l’inflammation : L'inflammation passe schématiquement par trois phases :  La phase précoce, vasculaire, se caractérise par une vasodilatation et une augmentation de la perméabilité capillaire, responsable du passage dans les espaces interstitiels de l'eau, de protéines, de cellules (polynucléaires, monocytes, lymphocytes) et de fibrinogène. Les médiateurs de cette phase sont représentés par les kinines (bradykinine), l'histamine, les prostaglandines, les leucotriènes.  La phase tardive, cellulaire, se caractérise par l'infiltration cellulaire avec afflux de polynucléaires, de monocytes et de macrophages.  Une phase de résolution (cicatrisation). Dès lors, cette dernière justifie un traitement basé sur l'utilisation d'anti - inflammatoires, substances capables de freiner la cascade des événements de la réaction inflammatoire et de faire disparaître ses conséquences : la chaleur, la rougeur, le l’œdème (gonflement) et la douleur. Les anti-inflammatoires sont des médicaments symptomatiques destinés à prévenir ou à contenir les manifestations inflammatoires en agissant sur la physiopathologie de l’inflammation sans agir sur son étiologie. On distingue deux groupes d’anti-inflammatoires en fonction de leur nature chimique : les anti- inflammatoires stéroïdiens (AIS) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). II. LES ANTI-INFLAMMATOIRES STEROÏDIENS (AIS) OU GLUCO-CORTICOÏDES : 1. Origine : Les corticoïdes sont des hormones stéroïdiennes, synthétisées par une glande appelée la glande surrénale. Le cholestérol est le point de départ de synthèse du cortisol et des hormones stéroïdiennes en général. On distingue deux 2 types de corticoïdes en fonction de leur d’activité : les minéralo-corticoides et les glucocorticoïdes. Les glucocorticoïdes ont une action qui porte sur le métabolisme du glucose et sur les phénomènes inflammatoires, d’où leur appellation anti-inflammatoire stéroïdien. Les glucocorticoïdes endogènes comprennent : la cortisone, l’hydrocortisone, et la corticostérone. 2. Rappel sur l’anatomie de la glande surrénale Les glandes surrénales sont au nombre de 2, ce sont des organes en forme de pyramides au-dessus des reins. Chaque glande comprend 2 parties:  La partie interne : médullosurrénale, appartient au système sympathique, secrètent les catécholamines. 1  La partie externe : corticosurrénale, synthétise les hormones stéroïdiennes, composée de 3 zones anatomiquement et fonctionnellement distinctes : - Une zone glomérulée : externe, produit les minéralocorticoides : aldostérone - Une zone fasciculée, intermédiaire, synthétise les glucocorticoïdes - Une zone réticulée produit les androgènes 3. L’axe hypothalamo-hypophyse-corticosurrénal - La CRH (Corticotropin – Releasing Hormone), est une hormone libérée par l’hypothalamus, qui va stimuler la libération d’une autre hormone l’ACTH. - L’ACTH (Adreno-Cortico trophic Hormone), libérée par l’hypophyse, qui stimule la libération des glucocorticoïdes par la surrénale. - Les glucocorticoïdes exercent un rétrocontrôle négatif sur l’axe corticotrope tant au niveau hypophysaire qu’au niveau hypothalamique : Ils inhibent la synthèse et la libération de la CRH et de l’ACTH. Au cours de traitements corticoïdes, il y aura une inhibition de la sécrétion de la CRH et d'ACTH. A long terme, cela entraînera une atrophie des corticosurrénales et une inhibition de l’axe hypothalamo- hypophysaire. 4. Sécrétion du cortisol : La sécrétion du cortisol s’effectue par brèves décharges, elle suit un rythme nycthéméral ou circadien qui est fonction du cycle veille sommeil, la sécrétion est maximale le matin (vers 8h du matin), minimale en fin de journée ce qui explique l'exagération des processus inflammatoires au cours du nycthémère. III. CLASSIFICATION DES AIS 1/ Les corticoïdes naturels : Cortisol (Hydrocortisone®) Le cortisol naturel et l'hydrocortisone se fixent dans le sang aux protéines plasmatiques, notamment à la transcortine ou cortisol-binding globuline (CBG), protéine d'origine hépatique. La demi-vie plasmatique du cortisol est faible : 90 à 120 minutes. 2/ Les corticoïdes de synthèse : ont une activité majorée pour permettre une meilleure action anti- inflammatoire :  Les corticoïdes à action systémique : — prednisolone (Hydrocortancyl®, Solupred®) dans laquelle l'activité glucocorticoïde se trouve accrue. — méthylprednisolone (Médrol®, Solumédrol®) dans laquelle l'activité minéralocorticoïde (aldostérone-like) est réduite ; 2 — dexaméthasone (Dectancyl®), bétaméthasone (Célestène®), dans lesquelles l'activité anti inflammatoire a augmenté et l'action minéralocorticoide a presque disparu.  Les corticoïdes à action locale : Les principaux stéroïdes topiques sont : — en aérosol : Exp :  bétaméthasone (Diprosone®, Diprostène®),  dexaméthasone (Auxisone®), aérosol doseur utilisé dans l'asthme ; — en pommade :  la dexaméthasone (Dectancyl® crème), indiquée dans les dermatoses corticosensibles IV. MECANISME D’ACTION Les corticoïdes ou AIS agissent via un récepteur intracellulaire qui appartient à la superfamille des récepteurs aux stéroïdes. Dans le cytoplasme, ce récepteur est présent sous forme de complexe inactif, associé à d’autres protéines : les protéines de choc thermique (HSP90, HSP70) et l’immunophiline (IP) Les AIS agissent comme suit : 1. Traversée de la membrane cytoplasmique par diffusion passive; 2. Fixation sur le récepteur intra-cytoplasmique et la migration du complexe corticoïde-récepteur à l'intérieur du noyau (c’est la translocation nucléaire) ; 3. Action des glucocorticoïdes sur la transcription des gènes : Le complexe ligand-récepteur (L-R) interagit avec des séquences spécifiques de l’ADN (et peut induire une régulation positive ou négative de la transcription) :  Régulation positive : le complexe L-R se lie sur des sites appelés GRE (élément répondant aux glucocorticoïdes) et entraîne une activation de la transcription génique. Exemple : activation de la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoire comme la lipocortine.  Régulation négative : le complexe L-R se lie sur des sites appelés nGRE (élément de réponse négatif aux glucocorticoïdes) et entraîne une inhibition de la transcription génique. Exemple : inhibition de la transcription des gènes codant pour les protéines inflammatoire. V. LES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 1. Action anti-inflammatoire L’effet anti-inflammatoire des glucocorticoïdes est symptomatique, ces derniers ne suppriment pas la cause de l’inflammation. Ils agissent sur les diverses phases de l’inflammation.  limitent la vasodilatation et la perméabilité vasculaire et l’activation des cellules endothéliales,  inhibent la production de médiateurs de l’inflammation (cytokines pro-inflammatoires, histamine ..) 3  Inhibent l’action phospholipase A2 par augmentation de la production de la lipocortine  diminuent le chimiotactisme et l’afflux leucocytaire vers le site inflammatoire (effet primordial) 2. Action immunosuppressive : Inhibition de différents stades de la réponse immunitaire (humorale et cellulaire). 3. Action sur le métabolisme  Glucidique : ils entraînent une hyperglycémie après administration de doses prolongées par augmentation de la néoglucogenèse hépatique et baisse de l’utilisation périphérique du glucose.  Protéique : les AIS inhibent la synthèse protéique. ce qui entraine : - Au niveau des muscles : une diminution de la masse musculaire qui peut aller jusqu’à l’atrophie musculaire. - Tissu osseux : atrophie du tissu conjonctif, ostéoporose chez l’adulte, arrêt de croissance chez l’enfant.  Lipidique : - augmentation de la concentration d’acides gras libre suite à l’accroissement de la lipolyse. - Redistribution du tissu graisseux, en favorisant son accumulation au niveau du dos et du cou, de la face (aspect en pleine lune) avec amaigrissement des extrémités = obésité facio- tronculaire qui caractérise la corticothérapie.  Phospho-calcique : - diminution de l’absorption intestinale du Ca, et une augmentation de son excrétion urinaire. - d iminution de la réabsorption tubulaire du phosphore. - L'hypocalcémie ainsi provoquée favorise l'hypersécrétion de parathormone, ce qui explique la résorption osseuse (ostéoporose). - Cette hypocalcémie peut aggraver l’ostéoporose chez l’adulte et l’arrêt de croissance chez l’enfant. Cet arrêt de croissance est réversible à l’arrêt de l’administration des GC,  Sur l’équilibre hydro-éléctrolytique (action type minéralocorticoïde) - Rétention hydro sodée par augmentation de la réabsorption tubulaire du sodium - Augmentation de l’excrétion rénale du potassium et des protons (hypokaliémie)  sur le SNC : effet psycho stimulant : euphorie, agitation, troubles du sommeil  sur l’axe hypothalamo-hypophyse : Les AIS exercent un rétrocontrôle négatif sur l’axe HHS, ils entraînent une diminution de la sécrétion de l’ACTH, la CRH avec pour conséquence un hypocorticisme.  sur les éléments figurés du sang :-Stimulation de l’érythropoïèse et Une baisse du nombre des lymphocytes,  sur le système cardio-vasculaire : hypertension liée à la rétention hydro-sodée,  sur le tube digestif : Les AIS diminuent la production de prostaglandine (PGE2) et de mucine impliqué dans la protection de la muqueuse gastrique. VI. APPLICATIONS CLINIQUES : A. Les indications Ils sont indiqués principalement pour :  Traitement substitutif en cas d’insuffisance surrénalienne  Traitement non substitutif : anti-inflammatoire et immunosuppresseur 4 Les Indications non substitutives 1. Syndromes inflammatoires : les syndromes allergiques comme : eczémas, prurits rebelles, conjonctivites; asthme …. 2. Affections rhumatismales : rhumatisme articulaire aigu, arthrite chronique, crise de goutte, les radiculites (lumbagos, Sciatalgies, Névralgies …, etc) 3. Autres inflammations : le traitement de l'inflammation : - liée à des agents chimiques : produits irritants, piqûres d'insectes, etc. ; - liée à des agents physiques : uploads/Finance/ les-anti-inflamm-steroidien-final.pdf