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Toxicologie 2010/2011 LES ANTIDEPRESSEURS I. INTRODUCTION : « La dépression est

Toxicologie 2010/2011 LES ANTIDEPRESSEURS I. INTRODUCTION : « La dépression est un état de souffrance psychique, une dysrégulation de l’humeur », elle s’exprime par : • Une tristesse de l’humeur, • Douleur morale, sentiment d’inutilité, difficulté de se projeter dans l’avenir, anxiété, insomnie, perte d’appétit, amaigrissement, idées suicidaires et le risque majeur : passage à l’acte, • Inhibition psychomotrice avec diminution progressive des activités, asthénie psychique, fatigabilité accrue, difficulté de concentration. II. CLASSIFICATION ET STRUCTURE DES ANTIDEPRESSEURS : Les antidépresseurs sont des thymoanaleptiques (psychoanaleptique stimulant de l’humeur) => agents redresseurs de l’humeur, classés en : A. Dérivés tricycliques ou Imipraminiques : 1) Les dibenzodiazépines ou dibenz-(b,f)-azépine = Imipramine : La dénomination est fonction du radical R. 2) Dihydrobenzodiazépines Opipramol : 3) Dibencyclohéptadiènes Amytriptyline : 4) Dibenzodiazépine Dibenzépine (Noveril) : 5) Dibenzoxépine Doxépine : Toxicologie 2010/2011 B. Substances imipraminiques non IMAO : - Les tétracycliques (Athymil®, Ludiol®) ; - Les bicycliques (Alival®) ; - Les monocycliques (Prozac®). C. IMAO : - Iproniazide = Marsilide®. D. Sels de Lithium : Acétate, Citrate, Gluconate, Sulfate. III. PHARMACOCINETIQUE ET TOXICOCINETIQUE : 1. Absorption : Digestive, lente et prolongée pour deux raisons : - Bases faibles → ionisation au niveau gastrique ; - Action anticholinergique → diminution du péristaltisme intestinal. 2. Distribution : Distribution tissulaire importante Taux plasmatiques très bas 2 g => 1 mg/l 3. Métabolisme : Hépatique : - Une dégradation progressive de la chaine latérale (déméthylation) ; - Une hydroxylation des noyaux, soit sur C2 ou sur C10 ; - Formation des noyaux oxydés ; - Glucurono-conjugaison des dérivés hydroxylés => complexe hydrosoluble à élimination urinaire. 4. Elimination : • Urinaire : Les dérivés hydroxylés conjugués constituent dans les urines la forme d’élimination majeure. Les non-conjugués représentent 15% de la dose absorbée favorisée par l’acidité des urines. • Biliaire : Dérivés métabolisés puis réabsorption par le tube digestif Cycle entéro-hépatique Prolongement de l’intoxication pendant plusieurs jours Toxicologie 2010/2011 IV. MECANISME D’ACTION : AUTRES EFFETS : - Effet antagoniste des réactions cholinergiques (c’est là où réside la gravité des intoxications aux ATD, ex : Cardiotoxicité). - Effet atropinique (base faible). - Activité antihistaminique sédative. A dose toxique Potentialisation des effets (MAO ↑↑ au niveau de synapse) Trouble majeur sur le cœur Dose > 500 mg est considérée toxique, Dose > 1 g est considérée potentiellement mortelle. V. SYMPTOMATOLOGIE D’UNE INTOXICATION : Les signes cliniques s’installent au bout de 4 H. • Signes neurologiques : ♣Coma peu profond ; ♣Convulsion généralisées. Toxicologie 2010/2011 • Signes cholinergiques précoces : ♣Mydriase ; ♣Tachycardie ; ♣Inhibition du péristaltisme digestif. • Manifestations cardiovasculaires : ♣Les antidépresseurs tricycliques sont des toxiques myocardiques directs pour des doses > 1 g. ♣ Trouble majeur de la conduction intra-ventriculaire (précédant les modifications hémodynamiques qui peuvent s’observer jusqu’au 5ème jour d’où la nécessité d’une suivie d’une semaine. ♣Perturbation hémodynamique (chute de la TA). NB : Le tableau clinique peut être modifié lors d’association avec d’autres médicaments. Les IMAO +++ pronostic redoutable, arrêt cardiaque. VI. TRAITEMENT D’UNE INTOXICATION : 1. Traitement épurateur : - Lavage gastrique : peut être effectué même tardivement car l’action anticholinergique ralentit l’évacuation gastrique. - Charbon activé : permet d’interrompre le cycle entéro-hépatique. - L’épuration extra-rénale et la diurèse forcée sont d’un intérêt limité => car taux plasmatiques très bas. 2. Traitement symptomatique : - Les convulsions : par le Diazépam (Valium®). - Les troubles de la conduction intra-ventriculaire grâce au Lactate de Na. - Les troubles cardiovasculaires : surveillance par moniteur cardiaque pendant plusieurs jours tant que le taux plasmatique est > 1 mg/l. VII. DETECTION TOXICOLOGIQUE : - Dépistage direct : des réactions de coloration peuvent être appliquées directement à l’urine ou liquide de lavage gastrique. - Dépistage et dosage par immunochimie : EMIT, KIMS… - Dépistage et dosage après extraction CPG ; CPG-SM ; HPLC-UV (PDA) ; LC-MS. Le dosage doit impérativement s’intéresser à la molécule inchangée et à ses métabolites actifs. uploads/Finance/ les-antidepresseurs-03 1 .pdf