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Page 1 REPUBLIQUE ALGERIENE DEMOCRATIQUE ET POPULAIREMINISTERE DE L’ENSEIGNEMEN

Page 1 REPUBLIQUE ALGERIENE DEMOCRATIQUE ET POPULAIREMINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE FACULTE DE MEDECINE DE SETIF Département de Pharmacie Intoxications aux Tranquillisants majeurs et mineurs Plan du cours: Tranquillisants majeurs I. 1 définition I.2 classification I.3 toxicocinétique 1.4 Mécanisme d’action I.5 Symptomatologie 1.6 Traitement II. Tranquillisants mineurs: exemple des Benzodiazépines II.1 Structure et relation structure activité II.2 Toxicocinétique II.3 Mécanisme d’action II.4 Intoxication II.5 traitement III. Toxicologie analytique Fait par : Dr. BENBOUDIAF SABAH Année universitaire : 2011-2012 Cours 5Péme Pannée pharmacie Page 2 I. Tranquillisants majeurs I.1 Définition: - Psychotrope thymoleptique - des sédatifs majeurs - Améliorent les symptômes des psychoses ++ schizophrénie I.2 classification:++chimique 1. Phénothiazines : structure de base tricyclique de dibenzo1-4 thiazine Exemple : chlorpromazine ;thioridazine ;lévomepromazine 2. Butyrophénones ; Exemple : Halopéridol ; dropéridol 3. Benzamides : Exemple :sulpiride ; amisulpiride 4. Neuroleptiques atypiques I.3 Toxicocinétique: ADME Caractéristiques Absorption -per os: absorption/intestin grêle -IM est plus rapide et -totale dans un délai 3 à 4h. Distribution - Fixation l’albumine, +/-les lipoprotéines. - Vd large (5 à 20l/kg) /diffusion dans tous les tissus. - Passe la BHE (=neuroleptiques) Métabolisme hépatique/intestinal (FPH+) métabolites hydrosoluble (hydroxylation/ sulfoxydation/ conjugaison) possible CEH Elimination par voie rénale +++ , voie biliaire et en faible Page 3 I.4 Mécanisme d’action: I.5 Symptomatologies : Effets Neurovégétatifs - Hypotension orthostatique (NOZINAN) - Effet atropinique - Hypothermie Page 4 • Syndrome malin des neuroleptiques ; - Syndrome extrapyramidal grave (contraction, rigidité, convulsion) - Hyperthermie (40°C) - Déshydratation+ tachycardie I.6 Traitement : - Bromocriptine (agoniste dopaminergique) - Myorelaxant II. Tranquillisants mineurs Anxiolytique Anxiété= état émotionnel caractérisé par une inquiétude + angoisse Les principales classes d’anxiolytiques : 1. Benzodiazépines (BZD) 2.Carbamate ( Equinal) 3. Hydroxyzine( ATARAX) 4. Etifoxine( stresam) 5. Buspirone( BUSPAR) II.1 Structure et relation structure -activité: -L’usage thérapeutique des benzodiazépines remonte aux années 60 - structure tricycliques caractérisée par la présence d’un cycle benzène (A) et hétérocycle (B) cycle (C ) indispensable à l’activité les plus utilisées sont 1.4 benzodiazépine II.2 Pharmacocinétique: BZD = bases faibles Absorption ds le tractus intestinal variable, allant de 30 mn à 6 h pic plasmatique : en 1H (Tranxène, Valium) à 4H (Lysanxia) après ingestion liaison aux protéines plasmatiques > 85%. lipophilie => distribution tissulaire +++ VD >1 l/kg. Risque d'accumulation en cas d'hypoprotidémie (patients âgés) Page 5 En distingue : BZD anxiolytiques : 1/2 vie prolongé et intermédiaire BZD hypnotiques : 1/2 vie court - Diazépam (100h) - Clhlorazépate (80h) - Bromazépam (20h) - Oxazépam (15h) - Flunitrazépam (18h) - Nitrazépam (15h) - Triazolam (3-4h) Métabolisme: formation des métabolites actifs (oxazépam) II.3 Mécanisme d’action: BZD des GABA-mémitiques= potentialisation de l’action CONSÉQUENCES : - Diminution du tonus émotionnel d’où l’effet anxiolytique ( 20% d’occupation). - Trouble de la mémoire immédiate et rétrograde. - Perte du tonus musculaire. - Action sédative et narcotique (30% à 50% d’occupation). Page 6 II. 4 Symptomatologie : a).Toxicité aiguë : - BZD : index thérapeutique important, toxicité réduite. - Gravité: - toxiques qui leurs sont associés. - molécule (flunitrazépam)/dose - Age * - terrain s/adjacent • Doses toxiques • Symptômes : - Aggravation des effets sédatifs (somnolence, obnubilation pouvant aller jusqu’au coma calme, hypotonique) ; - Dépression respiratoire rare (sauf avec le Flunitrazépam) ; avec parfois signes d'encombrement bronchique, - Troubles cardio-vasculaires (hyperexcitabilité sinusale, hypotension surtout avec les BZD d’action rapide). - Une tendance à l'hypothermie L’intoxication pure aux BZD est rarement mortelle (sujet âgé, BZD d’action rapide). Association déconseillée : + alcool, autres psychotropes = majoration des troubles de la vigilance b).Toxicité chronique:(Traitement prolongé,toxicomanie) Les effets peuvent être importants : - Troubles de la vigilance ; - Altération des performances physiques ; - Chez les sujets âgés : confusion mentale, hypotonie musculaire ; - Troubles de la concentration, amnésie antérograde, état dépressif. Page 7 Abus de consommation des BZD : • Tolérance neurochimique (down-régulation/ hypo sensibilité) • Dépendance physique et psychique • Arrêt brutale • Syndrome de sevrage (24-48 h pour les BZD courts et 4 j pour les longs) • Symptômes non spécifiques: • Insomnie, anxiété tremblement et douleurs musculaire - Score 0 pas de risque - Score (1-3 )risque faible - Score (3-6) risque fort - Score (7-9) dep presque certaine II.5 Traitement : a. Traitement symptomatique : -Suffisant ds la majorité des cas. -Si coma → intubation trachéale et ventilation assistée. b. Traitement évacuateur: -Lavage gastrique inutile -50g de charbon activé -Diurèse osmotique neutre pr ↑ élimination. scores Facteurs 2 Posologie moy (>15mg/j) 2 Trt poursuivi ++de 3 mois 2 Antécédents de dépendance (alcool) 2 Escalade de dose 1 ½ vie courte Page 8 c. Traitement spécifique : Flumazénil(Anéxate®) s/f injectable (ampoules de 5ml=0.5mg et 10ml=1mg). -Antagoniste pur et spécifique des BZD -Effet rapide et spectaculaire en 30s à 3mn. -Injections successives de 0.2 à 0.3mg IV jusqu'à levée de la dépression respi et réveil. -Bonne tolérance, à part qlq nausées et vomissements. - III Toxicologie analytique : a. Dépistage : -/ test EMIT ou réaction colorée sur : *LG ; *Plasma ; *Urine ; *Extrait organique du sg total. -Méthode rapide. - peut donner 1 résultat semi-quantitatif. hydroxyzine Buspiron Carbamate Anti-H anticholinergique Agoniste des récepteurs présynoptique 5HT Mal connu ++la transmission GABA Mécanisme d’action Anxiolytique et sédatif Sédatif Anxiolytique Sédatif myorelaxant Ppts pharmacolo giques Réaction allergiques Dose toxiques: Agitation Coma dépression respiratoire syndrome atropinique Dépression modérée Coma calme profond hypotonique(1 00mg/l) Hypothermie et mydriase Dépression respiratoire Vasoplegie ICA Toxicité Page 9 b. Isolement : -Extraction en 1/2 alcalin par l ’éther ou autre solvant approprié (neuroleptiques et BZD) - Extraction acide: carbamates -Recueil des phases organiques et évaporation. -Reprise des résidus par un solvant adéquat c . Identification : -CCM en gel de silice, après migration ds solvant approprié : *fluorescence jaunâtre en UV avec l ’Ac.phosphoriq. * Forrest (phénothiazine) * iodoplatinate acidifié (autres neuroleptiques) . Ces réactions st peu sensibles et peu spécifiques. d. Dosage : ** Dosage par CPG **Dosage par CPG-SM. **Dosage par HPLC. uploads/Finance/ tranquillisants-majeurs-et-mineurs.pdf