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Département de Pharmacie de Constantine Laboratoire de Chimie Analytique Dr TIT

Département de Pharmacie de Constantine Laboratoire de Chimie Analytique Dr TITEL. F 1 Contrôle des Matières Premières à Usage Pharmaceutique MPUP I. Introduction La qualité d’un produit pharmaceutique est assurée par le contrôle au cours de toute la chaine de production : Contrôle des Matières Premières à Usage Pharmaceutique MPUP. Contrôle in-process Contrôle du produit fini. MPUP: Source extrêmement variable: Origine synthétique : substances élaborées par des réactions chimiques précises. Origine biologique : substances extraites des êtres vivants (animaux, végétaux, microorganismes...) Origine minérale : substances obtenues à partir des produits naturels (minéraux, produits fossilisés) Origine bio-technologique (vaccins, anticorps...) MPUP: composition chimique pas toujours parfaitement caractérisée Produits définis : substances chimiques caractérisées par leurs propriétés physiques et chimiques (Eau, aspirine, paracétamol) Produits non-définis : obtenus par extraction à partir des plantes, d’animaux ou de microorganismes. MPUP: Rôle variable dans le médicament: Principe actif, excipients, Articles de Conditionnement II. Référentiels de contrôle : Les Pharmacopées: Pharmacopée Européenne Ph Eur Pharmacopée Britannique BP Département de Pharmacie de Constantine Laboratoire de Chimie Analytique Dr TITEL. F 2 Pharmacopée Américaine USP Pharmacopée Japonaise JP IP, CP, Pharmacopée Internationale, etc… Les normes ICH: Harmonisation entre EP, JP et USP Les Pharmacopées sont des recueils réglementaires régulièrement mis à jour. Les Pharmacopées sont constituées de plusieurs monographies. Une monographie est un ensemble de spécifications définissant des caractéristiques qualitatives et quantitatives des matières premières ou produits finis pharmaceutiques en vue d’assurer une qualité optimale. Une spécification est une liste de tests, de références à des méthodes analytiques et de critères d’acceptation appropriés. (1) Les méthodes d’analyses doivent être cohérentes par rapport à la fabrication Différentes voies de synthèse => différents profils d’impureté III. Monographie standard d’analyse d’une MPUP: Définition de la matière Mode d’obtention (si nécessaire , p.ex MP d’origine naturelle) Caractères Identification Essai (de pureté) Dosage Conservation Étiquetage Impuretés IV. Contrôle des MPUP 1. CARACTÈRES Les principaux caractères à contrôler sont les suivants 1. CARACTÈRES Aspect la couleur et la forme physique Solubilité Les solvants cités se limitent normalement à l'eau, un alcool et un solvant lipophile (par exemple eau, éthanol, heptane). Département de Pharmacie de Constantine Laboratoire de Chimie Analytique Dr TITEL. F 3 Instabilité Toute manifestation d'instabilité liée à l'exposition à l'air, à la lumière et/ou à l'humidité est à signaler Hygroscopicité pour informer l'analyste et l'alerter sur les précautions à prendre pour manipuler la substance. Polymorphisme Les descriptions figurant sous CARACTÈRES ne sont pas à interpréter au sens strict et ne sont pas considérées comme des exigences analytiques. 2. IDENTIFICATION L’objectif de la section IDENTIFICATION est de confirmer l'identité de la substance. L'identification doit être suffisamment spécifique pour permettre de distinguer les uns des substances possédant des structures voisines. Un seul ensemble d'essais d'identification est en général prescrit Cependant, une seconde série d’essais peut être décrite pour certaines substances : « Première identification » et « Seconde identification » La « Première identification » peut être utilisée en toutes circonstances. La « Seconde identification » peut uniquement être utilisée dans les officines ou les pharmacies hospitalières Méthodes instrumentales: Analyse spectrophotométrique, par exemple enregistrement de spectres infrarouges (IR) ou de spectres UV. Examen chromatographique par chromatographie en phase gazeuse (CPG) ou chromatographie liquide (HPLC). Autres méthodes: Détermination de constantes physiques telles que le point de fusion, le point de solidification, le point d'ébullition, le pouvoir rotatoire spécifique, l'angle de rotation optique, la densité, l'indice de réfraction et la viscosité. Réactions chimiques telles que réactions colorées ou précipitation Examen chromatographique par chromatographie sur couche mince. La spectrophotométrie d'absorption dans l'infrarouge (IR) est une méthode autosuffisante pour la vérification de l'identité des substances organiques non ionisées Département de Pharmacie de Constantine Laboratoire de Chimie Analytique Dr TITEL. F 4 Dans certains cas, le spectre IR seul ne suffit pas à confirmer l'identité de la substance et doit être complété par d'autres essais. Sels d’acides ou de bases organiques => Ajout de tests d’identification des contre-ions Substances chimiquement apparentées => Chromatographie sur couche mince,… Polymorphisme => Recristallisation avant enregistrement des spectres. Isomères optiques => Essai du pouvoir rotatoire spécifique ou de l’angle de rotation optique. La spectrophotométrie d'absorption dans l'ultraviolet et le visible, la chromatographie sur couche mince (CCM), la chromatographie en phase gazeuse (CPG) et la chromatographie liquide (HPLC) ne sont jamais utilisées comme unique essai d'identification par manque de spécificité. Toutefois, l’identification est jugé acceptable dans les cas suivants L’utilisation de deux méthodes chromatographiques, lorsque la séparation repose sur différents principes Une combinaison d’une méthode chromatographique et la spectrophotométrie d'absorption dans l'ultraviolet et le visible 2. LES ESSAIS DE PURETE L’une des fonctions essentielles des monographies est d'assurer une pureté adéquate des substances, dans l'intérêt de la santé publique La section ESSAI vise essentiellement à limiter les impuretés dans les substances chimiques. Types d’impuretés Les impuretés peuvent être classées dans les catégories suivantes : impuretés organiques impuretés inorganiques solvants résiduels Les impuretés organiques Les impuretés organiques peuvent apparaître durant la fabrication et (ou) pendant la période de conservation de la substance médicamenteuse. Elles comprennent : Département de Pharmacie de Constantine Laboratoire de Chimie Analytique Dr TITEL. F 5 les produits de base; les sous-produits et les intermédiaires; les produits de dégradation; les réactifs, les ligands et les catalyseurs. Les techniques analytiques utilisées : sont des techniques séparatives La chromatographie sur couche mince. La chromatographie liquide. La chromatographie en phase gazeuse. L’électrophorèse capillaire. Les impuretés organiques sont déclarées, identifiées chaque fois qu’il est possible et qualifiées selon les indications du tableau ci-dessous Tab : Déclaration, identification et qualification des impuretés organiques dans les substances actives Utilisation Dose maximale journalière Seuil de déclaration Seuil d’identification Seuil de qualification Usage humain ou usage humain et vétérinaire ≤ 2 g/jour > 0,05 pour cent Soit > 0,10 pour cent soit > 1,0 mg par jour, en prenant le plus petit des deux Soit > 0,15 pour cent soit > 1,0 mg par jour, en prenant le plus petit des deux Usage humain ou usage humain et vétérinaire > 2 g/jour > 0,03 pour cent > 0,05 pour cent > 0,05 pour cent Usage vétérinaire uniquement Non applicable > 0,10 pour cent > 0,20 pour cent > 0,50 pour cent Des seuils spécifiques peuvent s’appliquer dans le cas d’impuretés connues pour être très actives ou pour avoir des effets toxiques ou pharmacologiques inattendus. Les impuretés inorganiques Les impuretés inorganiques proviennent du procédé de fabrication. Généralement, elles sont connues et identifiées et comprennent : les réactifs, les ligands et les catalyseurs; les métaux lourds et autres métaux résiduels; les sels inorganiques; Département de Pharmacie de Constantine Laboratoire de Chimie Analytique Dr TITEL. F 6 Les tests utilisés : Anions et/ou cations étrangers : Les bases et acides inorganiques forts étant d'un usage courant en synthèse, la teneur d'une substance en anions et/ou cations étrangers peut constituer un indicateur du niveau de purification assuré. Ex : chlorures, sulfates, ou plus rarement nitrates Cendres sulfuriques : Cet essai est généralement destiné au dosage global des cations étrangers présents dans les substances organiques Métaux lourds - Impuretés élémentaires : guideline ICH Q3D « GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES » En effet, plusieurs techniques analytiques permettant l’identification et la quantification de chaque métal lourd seront préconisées : Spectrométrie d’émission atomique. Spectrométrie d’absorption atomique. Spectrométrie d’émission atomique à plasma à couplage inductif. Solvants résiduels : Les solvants sont des liquides organiques ou inorganiques utilisés dans la synthèse d’une substance médicamenteuse. Lorsque des solvants sont utilisés en cours de production, ils sont de qualité appropriée ; de plus, leur toxicité et leur taux résiduel sont pris en considération. Si de l’eau est utilisée en cours de production, elle est de qualité appropriée. Les techniques analytiques utilisées : Perte à la dessiccation : mesure l’eau mais aussi les autres substances volatiles à la température de dessiccation prescrite. Dosage de l’eau par la méthode de Karl Fischer Le principe est basé sur une réaction d’oxydoréduction qui consomme une molécule d’eau : Solvants résiduels : L’identification et le dosage des solvants résiduels font l’objet d’une directive de l’ICH «IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS Q3C(R7)». La technique analytique utilisée est la chromatographie en phase gazeuse. Département de Pharmacie de Constantine Laboratoire de Chimie Analytique Dr TITEL. F 7 Polymorphisme Certaines MPUP existent sous des formes cristallines ayant des propriétés physiques différentes. En règle générale, les monographies spécifiques ne traitent pas de formes cristallines ou amorphes particulières, toutes les formes d’une substance pour usage pharmaceutique satisfont aux exigences de la monographie de cette substance. Sauf si la performance, la biodisponibilité ou la stabilité d'un produit pharmaceutique sont affectés, il faut alors préciser la forme cristalline adéquate. Les techniques analytiques utilisées : Spectre infrarouge à l'état solide, Point de fusion (y compris par microscopie à platine chauffante), Diffraction de rayons X sur poudre, (2) La pureté énantiomèrique des MPUP chirales Les MPUP qui sont optiquement actives peuvent également nécessiter des épreuves d'identification ou la réalisation d'un test de chiralité. Lorsqu'une monographie décrit un énantiomère, la section IDENTIFICATION comporte une détermination du pouvoir rotatoire ou renvoie à un essai de pureté énantiomérique figurant dans la section uploads/Industriel/ 5-controle-mpup.pdf