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Faculté de Médecine de Blida Département de Pharmacie Laboratoire de Chimie Ana

Faculté de Médecine de Blida Département de Pharmacie Laboratoire de Chimie Analytique 5e année pharmacie 2019-2020 Page 1 I.INTRODUCTION La fabrication des médicaments correspond à des opérations de production et de conditionnement. La qualité d’un produit pharmaceutique est assurée par le contrôle au cours de toute la chaine de production : ✓ Contrôle des matières premières (substance (s) active (s) et excipients). ✓ Contrôle in-process des produits semi-finis. ✓ Contrôle du produit fini. Ces contrôles sont renseignés sous forme de fiches de spécifications réaliser afin de statuer sur la conformité de la substance ou du produit pharmaceutique. II.CONTROLE QUALITE 1.Contrôle physico-chimique La conformité du médicament aux normes et sa validité sont examinées par plusieurs méthodes analytiques qualitatives et quantitatives. 2.Contrôle microbiologique Les contrôles microbiologiques doivent permettre de garantir une bonne qualité hygiénique du produit fabriqué, et minimisent les pertes dues aux mauvaises conditions de fabrication et de conservation. III.CONTRÔLE QUALITE DE LA MATIERE PREMIERE Les matières premières sont des substances actives, excipients et éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être utilisés ou administrés chez l'homme ou l'animal. 1.CARACTERES ORGANOLEPTIQUES - Aspect : la couleur et la forme physique (liquide, solide, cristaux, poudre…) - Solubilité : Les indications de solubilité figurant dans le tableau 01 suivant sont exprimées pour une température de 15 °C à 25 °C. CONTROLE QUALITE MATIERE PREMIERE/PRODUIT FINI Tab 01 : extrait de la Ph.Eur 10e edition -Tome I Faculté de Médecine de Blida Département de Pharmacie Laboratoire de Chimie Analytique 5e année pharmacie 2019-2020 Page 2 2.IDENTIFICATION Les tests et les réactions d’identification ont pour objectif la confirmation de l’identité d’une substance. Ces procédés analytiques doivent être suffisamment spécifiques. Ils peuvent être subdivisés en « Première identification » et « Seconde identification ». La Seconde identification d’essais peut être décrite pour certaines substances utilisées dans les pharmacies hospitalières ou en officine. Un essai décrit dans une Seconde identification doit avoir pour objectif de permettre une confirmation simple de l’identité plutôt qu’une identification nécessitant une instrumentation plus complexe. Les essais d’identification sont désignés par une lettre : A, B, C, etc., à moins que la monographie ne prescrive qu’une seule identification. Ces essais peuvent être : 2.1. Spectrométrie d’absorption infrarouge (IR) Cette méthode permet la vérification de l’identité des substances organiques non ionisées (par rapport à une substance de référence ou d’un spectre de référence) Dans certains cas, le spectre IR seul ne suffit pas à confirmer l'identité de la substance et doit être complété par d'autres essais (cas de sels d’acides ou de bases organiques, polymorphisme et isomères optiques) 2.2.Spectrométrie d’absorption dans l’ultraviolet et le visible L’identification d’une substance peut se faire par comparaison au spectre de la SCR ; par un maximum/minimum d’absorption (ou plusieurs) ; par calcul de l’absorbance spécifique (A1%1cm) La concentration de la solution à examiner est telle que l'absorbance, déterminée sous une épaisseur de 1 cm. 2.3.Point de fusion , point de solidification et point d’ébullition L'utilisation de ces constantes physiques pour l'identification n'est appropriée que si leur valeur est bien définie et si leur détermination ne s'accompagne pas d'une décomposition risquant de les rendre excessivement tributaires du mode opératoire. 2.4.Pouvoir rotatoire Les molécules chirales ont la propriété de dévier le plan de polarisation d'une lumière polarisée, mesurée au moyen d’une technique analytique appelée la polarimétrie 2.5. Reactions chimiques Ces Réactions visent à identifier des ions et des groupes fonctionnels (phosphates, iodures,calcium…) 2.6.Chromatographie sur couche mince (CCM) Cette méthode d'identification requiert l'emploi de substances de référence, avec utilisation des méthodes de révélation (Lampe UV, le visible, réactifs de pulvérisation appropriés) 2.7.Chromatographie en phase gazeuse (GC) ET Chromatographie liquide (LC) Ces méthodes sont rarement utilisées pour les identifications et, lorsqu'elles le sont, renvoient à un essai ou un dosage effectué par la même méthode dans la monographie. 3.ESSAI La section ESSAI vise essentiellement à limiter les impuretés dans les substances chimiques à usage pharmaceutique. On distingue : ✓ Des essais limites spécifiques (Acide oxalique, Potassium, Cuivre, Chlorures…). ✓ Des essais limites non spécifiques (pH, Acidité ou alcalinité, …) ✓ Essais selon à la méthodologie employée : (Absorbance, Pouvoir rotatoire spécifique) Faculté de Médecine de Blida Département de Pharmacie Laboratoire de Chimie Analytique 5e année pharmacie 2019-2020 Page 3 3.1. Essai des substances apparentées L'objectif est d'assurer le contrôle des impuretés organiques qui ont pour origine les intermédiaires ou sous-produits de synthèse, les substances co-extraites dans les produits d’origine naturelle,les produits de dégradation. Les techniques analytiques utilisées pour l’essai des substances apparentées sont des techniques séparatives (chromatographie liquide, chromatographie en phase gazeuse, chromatographie sur couche mince, électrophorèse capillaire) Des étalons sont utilisés pour qualifier et quantifier ces impuretés. Les monographies doivent normalement spécifier des critères d'acceptation pour : chaque impureté spécifiée, Les impuretés non spécifiées (auparavant regroupées sous l'appellation « toute autre impureté »), La somme des impuretés. 3.2. Essai de métaux lourds Les métaux lourds sont des impuretés élémentaires provenant des procédés de fabrication des substances pharmaceutiques. Elles ont pour origine les réactifs, les ligands ou les catalyseurs utilisés. Les méthodes analytiques peuvent être développées à l’aide du chapitre général Dosage des impuretés élémentaires 2.4.20 (Ph.Eur 10e ed).Ce chapitre met l’accent sur la préparation des échantillons et la conformité de la méthode analytique . En effet, plusieurs techniques analytiques permettant l’identification et la quantification de chaque métal lourd seront préconisées : - Spectrométrie d’émission et d’absorption atomique (SEA ; SEA). - Spectrométrie de fluorescence X. - Spectrométrie d’émission atomique à plasma à couplage inductif (ICP-SEA). - Spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif (ICP-MS). 3.3.Solvants résiduels Les solvants résiduels sont des substances chimiques volatiles utilisées ou produites lors de la fabrication de substances médicamenteuses ou d’excipients. Il est préconisé d’opérer par chromatographie en phase gazeuse. Le contrôle des solvants résiduels est traité dans le chapitre général 5.4. Solvants résiduels (Ph.Eur 10e ed) mettent en application le guideline ICH Q3C. Les solvants résiduels sont répertoriés selon leur toxicité en trois classes : - Classe 1 / Solvants à éviter : (Benzène – cancérigène – limite 2 ppm) - Classe 2 / Solvants dont l’utilisation est soumise à limitation (Acétonitrile – limite 410 ppm) - Classe 3 / Solvants à faible potentiel toxique (Acétate d’éthyle – Ethanol – Acétone - limite 5000ppm) 3.4.Essai de perte à la dessication L’essai mesure l’eau mais aussi les autres substances volatiles à la température de dessiccation prescrite. Une température de 105 °C est en règle générale prescrite pour la réalisation de l'essai. En règle générale, seule une limite supérieure de perte à la dessiccation est spécifiée. 3.5.Cendres sulfuriques Cet essai est destiné au dosage global des cations étrangers présents dans les substances organiques, et dans les substances inorganiques se volatilisant dans les conditions de l'essai. La quantité de substance à utiliser pour l'essai (1,0g) doit être telle qu'un résidu correspondant à la limite pèse au moins 1,0 mg Faculté de Médecine de Blida Département de Pharmacie Laboratoire de Chimie Analytique 5e année pharmacie 2019-2020 Page 4 3.6.Essai de dosage de l’eau Le principe est basé sur une réaction d’oxydoréduction qui consomme une molécule d’eau. La quantité d’eau contenue dans la substance est directement proportionnelle à la quantité d’électricité jusqu’au point de fin de titrage. ✓ Semi-microdosage de l'eau (Karl Fischer volumétrique) Cette méthode se fait par un titrage volumétrique basé sur une réaction quantitative de l’eau avec le réactif de Karl-Fischer : Iode – Dioxyde de soufre – Base (imidazole) – méthanol. Le point de fin de titrage est déterminé par potentiométrie. Ce procédé convient pour des échantillons contenant 2,5-25 mg d’eau. ✓ Microdosage de l'eau (Karl Fischer coulométrique) Le microdosage de l’eau se fait par coulométrie. L’iode est produit de manière électrochimique et réagit immédiatement avec l’eau en présence de dioxyde de soufre, de la base (imidazole)et du méthanol Le titrage coulométrique est uniquement destiné à la détermination quantitative de faibles quantités d’eau (10 μg et 10 mg). 4.DOSAGE Cette section vise à contrôler la teneur en substance dans la matière première. Toute méthode de dosage proposée doit être validée . Les techniques analytiques les plus redondantes sont : ✓ Méthodes chromatographiques (CL , GC) ✓ Spectrométrie d’absorption moléculaire dans l’ultraviolet et le visible ✓ Dosage de l’azote par minéralisation à l’acide sulfurique ✓ Les titrages volumétriques basées sur des réactions acido-basiques, de précipitations, de complexations ou d’oxydoréductions.Le point de fin de titrage est déterminé par un indicateur coloré ou par potentiométrie (chapitre 2.2.20 ; Ph.Eur 10e ed). Fig 01 : extrait de monographie d’aciclovir (Ph.Eur 10e ed- Tome I) Faculté de Médecine de Blida Département de Pharmacie Laboratoire de Chimie Analytique 5e année pharmacie 2019-2020 Page 5 5. METHODES BIOLOGIQUES Le contrôle microbiologique est assuré par les essais suivants : ✓ Contamination microbienne ✓ Stérilité ✓ Pyrogènes ✓ Endotoxines bactériennes : ce procédé est appliqué pour les substances à usage pharmaceutique destinée à être administrée par injection ou par irrigation IV.CONTRÔLE QUALITE DE PRODUIT FINI Un produit fini est un médicament qui a un nom commercial, qui a fait l'objet d'un enregistrement auprès des autorités de santé. Il est préparé industriellement selon des uploads/Industriel/ controle-qualite-mp-pf-2019-2020-5e-annee-pharmacie.pdf