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HAL Id: dumas-01517353 https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01517353 Submitted on 3 May 2017 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Curcuma et curcumine : de l’histoire aux intérêts thérapeutiques Jean-Pierre Jourdan To cite this version: Jean-Pierre Jourdan. Curcuma et curcumine : de l’histoire aux intérêts thérapeutiques. Sciences pharmaceutiques. 2015. dumas-01517353 UNIVERSITE DE CAEN U.F.R. DES SCIENCES ANNEE 2016 PHARMACEUTIQUES MEMOIRE du DIPLOME D’ETUDES SPECIALISEES INNOVATION PHARMACEUTIQUE et RECHERCHE soutenu devant le Jury Interrégional le 1 décembre 2015 par Jean-Pierre JOURDAN conformément aux dispositions de l’arrêté du 4 octobre 1988 tient lieu de THESE POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE CURCUMA ET CURCUMINE, DE L’HISTOIRE AUX INTERETS THERAPEUTIQUES. JURY Président : M Patrick DALLEMAGNE (Directeur de Thèse) Membres : M Christophe ROCHAIS (Maître de Thèse) Mme Véronique LELONG-BOULOUARD Mme Cécile BREUIL U F R d e s S c i e n c e s P h a r m a c e u t i q u e s C A E N U F R d e s S c i e n c e s P h a r m a c e u t i q u e s U F R d e s S c i e n c e s P h a r m a c e u t i q u e s C A E N A Monsieur Patrick Dallemagne, Professeur à l’Université de Caen Normandie et directeur du Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie A Monsieur Christophe Rochais, Professeur à l’Université de Caen Normandie A Madame Véronique Lelong-Boulouard, Maître de Conférence à l’Université de Caen Normandie – Praticien Hospitalier au CHU de Caen A Madame Cécile Breuil, Praticien Hospitalier au CHU de Caen … Qui me font l’honneur de lire ce manuscrit, Et de juger ce travail, En témoignage de ma profonde reconnaissance … Remerciements Les remerciements de ce travail sont adressés aux personnes qui ont participé à ma formation de pharmacien et d’interne en pharmacie. Patrick et Christophe, je vous remercie d’avoir été là dès mon arrivée à Caen. Vous avez toujours répondu à mes questions et vous m’avez aidé à construire ce parcours particulier d’interne IPR qui était alors une nouveauté pour l’ensemble de la Basse-Normandie. Je suis content de dire aux éventuels futurs internes IPR combien il fait bon d’étudier en face de votre bureau. Merci à Marie-Lys, Stéphanie et Didier, avec qui j’ai passé une première année inoubliable à Bayeux. Vous me suivez encore et m’encouragez depuis le début, merci pour tout. La vocation d’exercer ce métier me vient de plusieurs expériences professionnelles lors de rencontres avec différentes personnes. L’origine est située dans une petite pharmacie provençale lors d’un stage d’une semaine lorsque j’étais au collège, merci à Michel et Annie. Cet élan s’est concrétisé lors de nombreux stages réalisés pendant mes études chez Dominique à Draguignan. L’expérience la plus proche du terrain et la plus mémorable concernant le service au patient s’est déroulée chez Christian avec Fabienne et Céline. Vous demeurez pour moi des pharmaciens modèles au service de la santé du patient et acteurs dans leur vie quotidienne. Merci à vous. J’ai passé 6 années à la fac de pharma Marseille et je remercie Claire, Barbara, Romain, Mélanie, Smaël sans qui ces années auraient perdu de leur charme. Et nous sommes amis encore aujourd’hui, merci les amis ! Je ne peux pas passer cette thèse sans remercier ma bichette, mon guigui, mon binôme de TP avec qui j’ai appris les fondamentaux de la pratique expérimentale entre autre ! Je veux également remercier ma famille qui m’a permis de progresser dans ces études jusqu’à un point non imaginé alors et qui ont su, malgré leur amour et le manque que cela a créé, m’encourager à partir rejoindre la Normandie pour effectuer mon « tant désiré » internat. Merci beaucoup pour tout ! Un internat de cinq ans ne se termine pas sans copains !! Alors je veux remercier chaleureusement ceux avec qui je passe encore des moments inoubliables : Jonnhy, Pauline, Noël, Marie, Antoine, Martine, Cam. Heureusement que vous êtes là ! Je ne peux poursuivre dans cette voie sans remercier Cécile que j’ai eu l’occasion de connaître pendant mon internat et sans qui un rapprochement avec l’hôpital pour cette dernière année d’internat qui s’annonce n’aurait pas été possible. Je veux également remercier Michel pour ta bienveillance et ton écoute lors de multiples rendez-vous. 1 Sommaire AVANT-PROPOS ................................................................................................................................................. 5 CHAPITRE I. LE CURCUMA ....................................................................................................................... 7 1.1. HISTOIRE DU CURCUMA .......................................................................................................................... 9 1.2. TAXONOMIE ET DESCRIPTION BOTANIQUE ............................................................................................ 10 1.3. UTILISATIONS DU CURCUMA ................................................................................................................ 11 1.3.1. Curcuma longa : huile essentielle ................................................................................................................ 11 Procédé d’extraction .......................................................................................................................... 11 Utilisations de l’huile essentielle de curcuma .................................................................................... 12 1.3.2. Curcuma longa : forme pulvérulente ........................................................................................................... 14 Procédé d’obtention de la poudre de curcuma17 ................................................................................. 14 Le curcuma en cuisine ....................................................................................................................... 16 Curcuma utilisé en industrie .............................................................................................................. 16 1.3.3. Curcuma : de la tradition à la pharmacologie .............................................................................................. 18 1.3.4. Curcuma utilisé en association .................................................................................................................... 19 CHAPITRE II. LA CURCUMINE ................................................................................................................ 21 1. HISTOIRE .................................................................................................................................................. 23 2. ISOLEMENT DE LA CURCUMINE ....................................................................................................... 24 2.1 SYNTHESE DE LA CURCUMINE ..................................................................................................... 25 2.1.1. Biosynthèse ................................................................................................................................................. 25 2.1.2. Synthèse organique de la curcumine ........................................................................................................... 27 2.2 PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES ............................................................................................ 30 2.1.3. Structure de la curcumine : interactions intermoléculaires .......................................................................... 30 2.1.4. Capacités de donneur et accepteur de liaisons Hydrogène. ......................................................................... 30 2.1.5. Capacités d’adaptations structurales dues aux conformères de la curcumine .............................................. 34 2.1.6. Propriétés chélatantes de cations métalliques et non métalliques multivalents ........................................... 35 2.1.7. La curcumine : accepteur de Michael. ......................................................................................................... 36 2.1.8. Solubilité et coefficient de partage (log P) .................................................................................................. 36 Solubilité de la Curcumine ................................................................................................................ 37 Conséquences biochimiques de la lipophilie de la curcumine ........................................................... 37 2.1.8.2.1. Interactions curcumine-biomembranes ......................................................................................... 38 2.1.8.2.2. La curcumine, un pan-assay interference compound ou PAINS143 .............................................. 39 2.1.1. Stabilité de la curcumine ............................................................................................................................ 40 2.1.1.1. Modification et dégradation oxydative in vitro de la curcumine ........................................................ 40 2.1.1.2. Dégradations photochimiques de la curcumine ................................................................................. 41 2.1.1.3. Dégradations chimiques de la curcumine .......................................................................................... 42 2.1.1.4. Conséquences de l’instabilité (photo)chimique de la curcumine pour les préparations pharmaceutiques ................................................................................................................................................... 43 2 CHAPITRE III. PROPRIETES THERAPEUTIQUES DE LA CURCUMINE ..................................... 44 1. CANCEROLOGIE ..................................................................................................................................... 46 1.1. CARACTERISTIQUES COMMUNES AUX PROCESSUS TUMORAUX ............................................................. 46 1.2. CIBLES MOLECULAIRES DIRECTES DE LA CURCUMINE ET CONSEQUENCES PHARMACOLOGIQUES ......... 48 1.2.1. Récepteurs de la famille ErbB ..................................................................................................................... 48 1.2.2. Les protéines kinases C ............................................................................................................................... 50 1.2.3. Enzymes impliquées dans la synthèse des prostaglandines ......................................................................... 51 1.2.4. Le récepteur à la vitamine D.99 .................................................................................................................... 52 1.2.5. Acide Désoxyribo Nucléique ...................................................................................................................... 53 2. MALADIE D’ALZHEIMER ..................................................................................................................... 55 2.1. GENERALITES SUR LA MALADIE D’ALZHEIMER ................................................................................... 55 2.1.1. Enjeux économiques et médicaux ............................................................................................................... 56 2.1.2. Sémiologie et critères diagnostiques ........................................................................................................... 57 2.2. PHYSIOPATHOLOGIE ET CAUSES MOLECULAIRES DE LA MALADIE D’ALZHEIMER ................................. 58 2.2.1. Des hypothèses pour mieux comprendre la maladie .................................................................................... 59 Hypothèse cholinergique et les traitements actuels ............................................................................ 59 L’hypothèse des protéines Tubule-Associated Unit (Tau) ................................................................. 61 L’hypothèse de la cascade amyloïde .................................................................................................. 61 2.2.2. Peptide amyloïde et plaques séniles ............................................................................................................ 61 Protéine Précurseur de l’Amyloïde ou APP. ...................................................................................... 62 Le peptide β-amyloïde ou Aβ. ........................................................................................................... 63 Du peptide Aβ aux plaques amyloïdes ............................................................................................... 65 2.2.2.3.1. Cinétique d’agrégation ................................................................................................................. 65 2.2.2.3.2. La séquence 16KLVFF20 responsable de l’agrégation ................................................................... 68 Toxicité des oligomères Aβ ............................................................................................................... 68 2.2.2.4.1. Distribution de la taille des oligomères ........................................................................................ 68 2.2.2.4.2. Toxicité et taille des oligomères ................................................................................................... 69 2.2.3. Stress oxydatif ............................................................................................................................................. 71 Stress oxydatif et oligomères Aβ ....................................................................................................... 71 Mécanisme de toxicité ....................................................................................................................... 71 Hypothèse du stress oxydatif et mitochondrie ................................................................................... 73 2.2.4. La protéine Tubule Associated Unit (Tau) et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF) ........................ 73 Structure et fonctions de la protéine Tau ........................................................................................... 74 Physiopathologie moléculaire de la protéine Tau .............................................................................. 74 2.2.5. Neuroinflammation chronique ..................................................................................................................... 76 2.2.6. Vision globale multifactorielle de la cascade amyloïde ............................................................................... 77 Formation de pores membranaires ..................................................................................................... 78 Interaction Aβ/récepteurs membranaires ........................................................................................... 80 Interactions Aβ-métaux...................................................................................................................... 81 3. PROPRIETES THERAPEUTIQUES DE LA CURCUMINE D’INTERET POUR LA MA .............. 82 3.1. LES EFFETS NEUROPROTECTEURS DE LA CURCUMINE POUR LA MA ...................................................... 82 3.1.1. Effets sur la cascade amyloïde..................................................................................................................... 83 3 Mode de fixation de la curcumine sur les entités amyloïdes .............................................................. 83 Evaluation de l’efficacité in vitro d’inhibiteurs d’agrégation β-amyloïde ......................................... 85 3.1.2. Inhibition de la β-sécrétase BACE-1 ........................................................................................................... 87 3.1.3. Actions sur la protéine Tau .......................................................................................................................... 87 Interaction directe et désagrégation de Tau........................................................................................ 87 Action indirecte de la curcumine sur la pathologie Tau : glycogène synthase kinase-3 β ou GSK-3β. 89 Evaluation de la puissance d’inhibiteurs d’agrégation de la protéine Tau ......................................... 90 3.1.4. Action sur les phénomènes d’oxydation ...................................................................................................... 91 Mécanisme uploads/Science et Technologie/ curcumine-2-good-pdf.pdf