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HAL Id: pastel-00001905 https://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00001905 Submitted on 15 Sep 2006 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Comportement nucléophile des N-arylhydrazones: réaction de Mannich et applications. Valérie Michaut To cite this version: Valérie Michaut. Comportement nucléophile des N-arylhydrazones: réaction de Mannich et applica- tions.. Chimie. Ecole Polytechnique X, 2003. Français. pastel-00001905 THESE Présentée pour obtenir le grade de DOCTEUR de l’ECOLE POLYTECHNIQUE Spécialité : Chimie Organique par Valérie Michaut Comportement nucléophile des N-arylhydrazones : Réaction de Mannich et applications. Soutenue le 7 novembre 2003 devant le jury composé de : MM. Lawrence HARWOOD Président du jury Cyrille KOUKLOVSKY Rapporteur Jieping ZHU Rapporteur Peter BOUTILLIER Examinateur Laurent EL KAIM Examinateur Remerciements Ce travail a été effectué au laboratoire de chimie de l'Ecole Nationale Supérieure de Techniques Avancées sous la direction de Laurent El Kaïm. Je tiens à lui exprimer toute ma gratitude pour m'avoir accueillie au sein de son laboratoire. Je remercie les professeurs Jieping Zhu et Cyrille Kouklovsky qui m'ont fait l'honneur d'accepter d'être rapporteurs, ainsi que Lawrence Harwood et Peter Boutillier pour avoir accepté de faire partie de ce jury. J’ai découvert la synthèse organique avec Joëlle Prunet, puis avec Issam Hanna et je les remercie pour la passion qu’ils ont pu me transmettre et qui m’a incitée à choisir la voie de la recherche. C’est Laurence Grimaud qui a su finalement me convaincre. Son enthousiasme, la pédagogie et la rigueur dont elle fait preuve m’ont beaucoup apporté. Je la remercie sincèrement pour avoir suivi mon travail durant trois années et avoir accepté de corriger ce manuscrit (promis Laurence, je vais t’offrir un nouveau stylo rouge ..). J’ai eu la chance d’avoir un directeur de thèse jeune, enthousiaste et passionné, toujours disponible pour venir voir une plaque ou répondre à une question. Son inextinguible créativité a noirci beaucoup de mes feuilles, mais m’a toujours remotivée dans les moments d’échecs et d’absence de résultats. Le travail à la paillasse ne peut se faire correctement que lorsqu’un ensemble de conditions est réuni (produits, matériel, RMN, spectrométrie de masse, réseau informatique, secrétariat, bibliothèque..), et un seul petit grain de sable dans le mécanisme peut tout bloquer ! Alors merci à mes camarades de laboratoire et aux permanents qui se sont investis dans les ‘tâches communes’. Merci enfin à tous (-tes, et oui, c'est un laboratoire très féminin...) mes camarades de paillasse. Plus particulièrement aux thésardes (Fred et Léti), aux DEA (Nounette, Laurent, Thomas, Simon, Emeline, Meryam, Florian…) et à tous les stagiaires (Vincent et Aymeric en particulier). Bon courage à tous pour la fin de la thèse1. Au nom du laboratoire, après trois années d’expérimentations, je décerne la palme du premier prix de macarons à l’épicerie du Bon Marché2. Nous avons testé beaucoup d’adresses, mais celle-ci est vraiment au dessus du lot ! Et parce que la cuisine, c’est un petit peu comme la chimie, en mieux parce que l’on peut goûter à la fin de la manip’, les membres du laboratoire ont beaucoup cuisiné, enfin beaucoup pâtissé plutôt… Alors, mes papilles gustatives tiennent à remercier entre autres Laurence pour les gâteaux au chocolat, Fred pour les cakes, Léti pour le super gâteau de crêpes, Simon pour le financier, Emeline pour les muffins, Laurent pour … ah oui, bon, ben la maman de Laurent pour les makrouds3 et enfin tous les stagiaires et chimistes de passage qui se sont prêtés avec nous au jeu des anniversaires et paris-gâteaux en tous genres. N’oublions pas les boissons du monde entier que nous avons découvertes au gré des voyages et séminaires de chacun !! Enfin, je remercie du fond du cœur tous les proches qui m’ont entourée durant ces trois années (ou un peu moins pour les derniers arrivés). Leur soutien, leur écoute patiente même lorsqu’ils ne comprenaient rien à mon charabia de chimiste m’ont redonné du courage dans les moments difficiles. Dans le lot, je décerne une mention particulière à Nounette, qui parce qu’elle, elle comprenait mon charabia, a gagné le droit de corriger ma partie expérimentale. J’espère pouvoir te rendre la pareille dans un an ! 1 Bon courage également à Scoub, même si elle fait des maths, et pas de la chimie ! 2 Pour l’adresse, nous contacter. 3 Non, je suis mauvaise langue, il faut remercier Laurent pour LE crumble… Liste des abréviations Ac Acétyle EtOAc, Acétate d’éthyle AcONa Acétate de sodium AllBr Bromure d’allyle Ar Aryle Bn Benzyle Boc t-butoxycarbonyle CAN Cerium (IV) ammonium nitrate DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene DIPA Di-isopropylamine DMAP 4-(dimethylamino)pyridine DMF Diméthylformamide DMSO Diméthylsulfoxyde dppe 1,2-bis(diphénylphosphino)éthane Et Ethyle HMPA Hexaméthylphosphorotriamide LDA Lithium diisopropylamine LHMDS Lithium hexamethyldisilazide MMPPy6H2O Magnésium MonoPeroxyPhtalate hexahydrate NaHMDS Sodium hexamethyldisilazide NBS N-bromosuccinimide NFP N-formylpipéridine PCC Pyridinium chlorochromate Ph Phényle Piv Pivaloyle RAMP (R)-1-amino-2-(méthoxyméthyl)pyrrolidine SAMP (S)-1-amino-2-(méthoxyméthyl)pyrrolidine TBAF Tetrabutylammonium fluoride TDSOTf Triflate de thexyldiméthylsilyle TFA Trifluoroacetic acid THF Tétrahydrofurane TMS Triméthylsilyle Autres Bp Boiling point de Excès diastéréoisomérique ee Excès énantiomérique PA Produit d’Arrivée R3C Réaction à 3 Composants SD Substrat de Départ Chapitre 0 Introduction .................................................................................................................1 Introduction .................................................................................................................1 I) La réaction de Mannich......................................................................................1 I) La réaction de Mannich......................................................................................1 A. Généralités..................................................................................................................................1 B. Electrophiles préformés : un coup de fouet à la réaction de Mannich .......................................4 1. Imines.................................................................................................................................................................4 2. Aminals et N,O-acétals ......................................................................................................................................4 3. Sels d’iminiums..................................................................................................................................................5 C. Nucléophiles : composés carbonylés et leurs dérivés.................................................................7 1. Les nucléophiles utilisés ....................................................................................................................................7 ¾ Enols..............................................................................................................................................................7 ¾ Enolates .........................................................................................................................................................8 ¾ Ethers d’énols ................................................................................................................................................8 ¾ Enamines .......................................................................................................................................................9 2. Applications et derniers développements.........................................................................................................10 ¾ γ-aminoalkylation de composés carbonylés.................................................................................................10 ¾ Réaction de Mannich intramoléculaire : Mannich Magic !.........................................................................12 ¾ Vers une aminoalkylation asymétrique catalytique .....................................................................................14 D. Nucléophiles : composés non carbonylés.................................................................................15 II) Les hydrazones issues d'aldéhydes ..................................................................19 II) Les hydrazones issues d'aldéhydes ..................................................................19 A. Réactivité – Utilisation en chimie organique ...........................................................................19 1. Comportement électrophile..............................................................................................................................20 2. Comportement nucléophile..............................................................................................................................21 B. Synthèse....................................................................................................................................24 1. Condensation entre un composé carbonylé et une hydrazine..........................................................................24 2. Couplage de Japp-Klingemann........................................................................................................................24 C. La réaction de Mannich des N-arylhydrazones ........................................................................26 1. Découverte par Keil et Ried.............................................................................................................................26 2. Mécanisme.......................................................................................................................................................27 3. Une première amélioration au laboratoire......................................................................................................28 III) Les azoalcènes................................................................................................32 III) Les azoalcènes................................................................................................32 A. Propriétés, synthèse. .................................................................................................................32 B. Réactivité..................................................................................................................................34 1. Additions de Michael .......................................................................................................................................35 2. Cycloadditions.................................................................................................................................................37 C. Les azoalcènes issus des adduits de Mannich de Keil et Ried .................................................38 Annexe : isomérie des hydrazones ...........................................................................41 Annexe : isomérie des hydrazones ...........................................................................41 . Chapitre I I) Etude des nucléophiles .....................................................................................43 I) Etude des nucléophiles .....................................................................................43 A. Nucléophiles aminés.................................................................................................................44 B. Nucléophiles soufrés.................................................................................................................45 C. Nucléophiles phosphorés..........................................................................................................46 1. Tributyl et triphénylphosphines .......................................................................................................................46 2. Triméthylphosphite ..........................................................................................................................................49 3. Valorisation des composés phosphorés obtenus..............................................................................................52 D. Dérivés β-dicarbonylés.............................................................................................................54 II) Application à la synthèse de quinoléines et naphtyridines ...........................58 II) Application à la synthèse de quinoléines et naphtyridines ...........................58 A. Présentation de l’étude .............................................................................................................58 1. Projet ...............................................................................................................................................................58 2. Intérêt...............................................................................................................................................................58 3. Synthèses connues............................................................................................................................................60 B. Synthèse de quinoléines ...........................................................................................................63 1. A partir de cétohydrazones..............................................................................................................................63 2. A partir d’une esterhydrazone .........................................................................................................................65 3. Application : synthèse d’homoallylquinoléines ...............................................................................................68 C. Additions nucléophiles sur les quinoléines : introduire R2 ?....................................................70 1. Addition de lithiens..........................................................................................................................................71 2. Addition de réactifs de Grignard.....................................................................................................................73 3. Orthopalladation .............................................................................................................................................74 D. Synthèse de naphtyridines ........................................................................................................76 1. Eléments bibliographiques ..............................................................................................................................76 2. Synthèse ...........................................................................................................................................................78 3. Perspectives.....................................................................................................................................................81 E. Conclusion................................................................................................................................83 III) Réactions de réduction des adduits de Mannich.........................................84 III) Réactions de réduction des adduits de Mannich.........................................84 A. Réductions au zinc / acide acétique .........................................................................................85 1. Des premiers essais prometteurs ... .................................................................................................................85 2. …à la mise au point. ........................................................................................................................................87 B. Réductions à l’amalgame aluminium / mercure ......................................................................89 C. Autres systèmes réducteurs......................................................................................................93 D. Perspectives..............................................................................................................................95 Conclusion..................................................................................................................96 Conclusion..................................................................................................................96 Chapitre II Introduction ...............................................................................................................97 Introduction ...............................................................................................................97 I) Mise au point des conditions réactionnelles ...................................................98 I) Mise au point des conditions réactionnelles ...................................................98 A. Réaction au micro-ondes ..........................................................................................................98 B. Mise au point de conditions réactionnelles sans solvant........................................................101 1. Hydrazones aromatiques et hétéroaromatiques.............................................................................................101 2. Hydrazones portant un groupement attracteur sur l’azote............................................................................102 3. Alkylhydrazones.............................................................................................................................................103 4. Compatibilité avec les cétohydrazones..........................................................................................................104 5. Possibilité d’étendre à d’autres aldéhydes ? .................................................................................................105 C. Alkylation en α sur les adduits de Mannich...........................................................................107 1. Sur une phénylhydrazone...............................................................................................................................108 2. Sur une esterhydrazone..................................................................................................................................109 D. Génération de l’azoalcène et attaque nucléophile ..................................................................110 II) Utilisation d’autres amines ............................................................................113 II) Utilisation d’autres amines ............................................................................113 A. Mise au point ..........................................................................................................................114 B. Etude de nouvelles conditions................................................................................................117 1. Hydrazones non activées ...............................................................................................................................117 2. Vers un couplage efficace d’alkylhydrazones................................................................................................118 3. Cétohydrazones..............................................................................................................................................124 4. Autres aldéhydes............................................................................................................................................125 C. Application .............................................................................................................................132 Conclusion...................................................................................................................................134 III) Etude de nucléophiles ..................................................................................135 III) Etude de nucléophiles ..................................................................................135 A. Nucléophiles aminés...............................................................................................................135 B. Nucléophiles phosphorés........................................................................................................136 1. Tributylphosphine..........................................................................................................................................136 2. Triméthylphosphite ........................................................................................................................................137 C. Nucléophiles soufrés...............................................................................................................138 1. Isothiocyanates ..............................................................................................................................................138 2. Thiols .............................................................................................................................................................139 D. Nucléophiles carbonés............................................................................................................140 1. β-dicarbonylés...............................................................................................................................................140 2. Nitros .............................................................................................................................................................141 3. [4+1] avec le cyclohexylisonitrile .................................................................................................................143 4. [4+2] avec le morpholinocyclohexène ..........................................................................................................143 5. [4+2] avec le N-phénylmaléimide .................................................................................................................144 6. Conclusion.....................................................................................................................................................146 IV) Vers une réaction multicomposants...........................................................147 IV) Vers une réaction multicomposants...........................................................147 A. Mise au point des conditions ..................................................................................................147 B. Résultats .................................................................................................................................150 Conclusion................................................................................................................151 Conclusion................................................................................................................151 Chapitre III Réaction d’aza-aldolisation des hydrazones .........................................................153 Réaction d’aza-aldolisation des hydrazones uploads/Science et Technologie/ michaut.pdf