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Stabilité des médicaments: DEPARTEMENT DE PHARMACIE LABORATOIRE DE PHARMACIE GA

Stabilité des médicaments: DEPARTEMENT DE PHARMACIE LABORATOIRE DE PHARMACIE GALENIQUE Année universitaire 2017-2018 Dr HADDAD Définitions Facteurs influençant la stabilité des médicaments. Objectifs des études de stabilités Conditions pour lesquelles l’étude de la stabilité est exigée Méthodologie générale de l’étude de stabilité Estimation de la date de péremption Confirmation de la date de péremption Conclusion Plan : Stabilité: « La stabilité est l’aptitude d’un médicament à conserver ses propriétés chimiques, physique, microbiologique et biopharmaceutique dans des limites spécifiés, pendant toute sa durée de validité. » Définitions: Formes d’instabilités: Dégradation chimique du PA qui induit une diminution de la concentration importante ( supérieur à 5%). Dégradation chimique du PA induisant l’apparition de produits de dégradation supérieure au seuil permis . Changement dans les caractéristiques physiques ou organoleptiques. Contamination microbienne Diminution de la biodisponibilité ( diminution ou disparition de l’action pharmacologique). La date limite d’utilisation ou date de péremption : « La date jusqu’à laquelle le médicament est censé rester conforme aux spécifications s’il est conservé correctement ». Cette date doit figurer en clair sur les conditionnements primaire et secondaire. Elle est précédée des mentions suivantes : « A UTILISER AVANT … » ou « DATE LIMITE D’UTILISATION … ». Exemple : « A UTILISER AVANT Avril 2014 » signifie que le médicament sera valable jusqu’à fin Mars 2014 et ne pourra plus être utilisé le 1er Avril 2014. Durée de validité : (ou durée de conservation) « Durée pendant laquelle un médicament, s’il est convenablement stocké, est censé rester conforme aux spécifications. La durée de validité est déterminée par des études de stabilité pratiquées sur un certains nombre de lots. Elle est utilisée pour fixer la date limite d’utilisation de chaque lot. Période d’utilisation : « Période pendant laquelle une préparation reconstituée ou un médicament sous sa forme définitive contenu dans un récipient multidoses ouvert peuvent être utilisés ». Les causes d’altération d’un médicament peuvent être attribué a trois sortes de facteurs: - Facteurs physiques - Facteurs chimiques Facteurs biologiques Facteurs influençant la stabilité des médicaments: INTERNES EXTERNES Les agents physiques: Action de la température Action de l’humidité Action de la lumière Facteurs externes: Action de la température: le facteur de dégradation potentiel le plus actif et le plus permanent. La chaleur peut: Catalyser les réactions chimiques.  entrainer le développement des micro-organismes  entrainer des modifications de l’état physique (dureté, viscosité, fusion des suppositoires, inversion de phase des émulsions....) Le froid peut: Augmenter la viscosité Sursaturation ( précipitation du PA ,croissance des cristaux des suspensions) Action de l’humidité: Elle peut agir par : Hydrolyse: pénicillines Modification des caractères physiques : dureté, friabilité… Hydratation : en atmosphère ambiante humide, certains composés s’hydratent par reprise d’eau ( glycérine) déliquescence. Effervescence lente. Développement de micro-organismes (bactéries et moisissures). Humidité relative faible : Perte en eau pour les formes liquides en conditionnement plastiques semi-perméable. Efflorescence . Action de la lumière : Une modification des caractères physiques et organoleptiques (coloration des solutions d’iodures par libération d’iode). Photo oxydation (réactions d’oxydo réduction, réarrangement des cycles, ou dépolymérisation). Formation de radicaux libres qui vont amorcer les réactions de dégradation. L’oxygène : oxydation préférentielle de certains groupements (hydroxyles, hétérocycles aromatiques, groupement diène des corps gras insaturés …) et des vitamines. Agents biologiques: Insectes Bactérie/ champignions / levures Enzymes Autres facteurs : Les manipulations brutales : Autoclavage, Broyage, Compression importante, les chocs et les vibrations lors du transport Système médicamenteux Les systèmes médicamenteux à entropie élevée sont moins stables .(émulsions , suspensions). Facteurs internes: Interaction PA- Exipient : Elles peuvent être de deux sortes : Interactions sans réactions chimiques directes avec les excipients mais qui peuvent être favorisées par ceux-ci. Il s’agit essentiellement de réactions d’hydrolyse, d’oxydation du PA. Interactions correspondant à des réactions chimiques covalentes entre PA-excipients prévisibles par rapport à la structure chimique du PA. Interaction contenu-contenant : 1-Migration des composés de la formule vers l’article de conditionnement - Adsorption du PA (1a) - Absorption (1b) - Perméation (1c) 2- Migration des composés de bas poids moléculaire du contenant vers le contenu: - Extraction /Relargage (2) Impuretés  Innocuité Perte de produit Efficacité Identifiées , évaluées pH et stabilité : - Les réactions d’hydrolyses sont très souvent dépendantes du pH - Chercher toujours le pH de stabilité optimale. Chiralité ou épimérisation : Due à la présence dans sa structure d’au moins un carbone asymétrique (énantiomères) la chiralité peut entraîner une conversion d’un énantiomère à un autre suite à : L’interaction de la molécule avec l’un des composant de la forme (solvant, impuretés du PA) ; Lors de la fabrication (température, force de compression…). Sur le plan pharmacologique: on peut avoir une diminution de l’activité . Polymorphisme : Modification des propriétés physicochimiques (solubilité, point de fusion) Sur le PA seul: étude de la réactivité du PA • Déterminer la stabilité intrinsèque • Déterminer les Produits de dégradation • Orienter le choix des méthodes de contrôle sur le produit fini, • Orienter les conditions d’études de stabilité du produit fini. • Déterminer la durée de validité et conditions de stockage. Objectives des études de stabilités: préformulation En formulation:  Étude de compatibilité PA-excipients, contenu - contenant.  Appréciation différentielle de formules comparables Sur le produit fini: • Identifier les produits de dégradation provenant de l’interaction des différents composants de la formule, • Déterminer la durée de validité • Déterminer les conditions de conservation pendant le stockage et en cours d’utilisation. Avant la commercialisation: Mise au point d’un nouveau médicament (innovant ou générique) Étude sur le PA seul Étude de compatibilité PA-excipients Compatibilité contenant-contenu Conditions pour les quelles la stabilité est exigée: Produit fini Apres commercialisation: Changement post approbation: Changement de site de fabrication. Modification dans la composition, dans le procédé de fabrication ou dans les matériaux de conditionnement Dans le cadre du programme permanent d’étude de stabilité. Types d’études: Etudes de stresse En conditions de dégradation accélérées En temps réel Protocole de l’étude: Sélection des lots Fréquence des tests Conditions de conservation Spécifications Évaluation Méthodologie : • Réalisés en phase de développement sur le PA seul et sur les formules provisoires. • Elles sont dites « drastiques » ou « études de dégradation forcée » . Conditions : Température : ( 50°, 60°,70°…) Humidité relative: > 75% Milieu oxydant (H2O2, air atmosphérique, O2) Lumière : rayonnement UV et visible en absence ou en présence d’air ou d’oxygène. pH : soit en milieu acide (HCl 0,1N), soit en milieu basique (NaOH 0,1N) à chaud ou à froid. Etudes de stress : But: Connaitre le mécanisme de dégradation du PA ( seul et dans la forme définitive) Définir les produits de dégradation Développer des méthodes analytiques de détection et de quantification de ces produits. Justifier les conditions d’étude de stabilité ulterieures. Durée: 14jours a trois mois Indispensable à un développement pharmaceutique mais pas exigées par la règlementation. Etudes durant lesquelles le produit subit des conditions « difficiles » par rapport aux conditions habituelles de stockage. But: Ces conditions permettent : • d’accélérer la vitesse de dégradation chimique ou de changements physiques d’un produit ; • réduire la durée des études de stabilité permettant un gain de temps et d’argent ; Etudes en conditions de dégradation accélérées: Conditions: L’ICH définit comme conditions : - Température 40°C ± 2°C - Humidité relative 75% ±5% Durée : 6 mois Ces études accélérées sont exigées par la réglementation mais doivent être complétées par un troisième type d’études ( en temps réel) pour confirmer la stabilité du produit. Réalisés dans des conditions climatiques identiques aux conditions climatiques du pays de commercialisation. But: confirmer la durée de validité prédite ou la prolonger. Conditions : l’ICH divise le monde, en 04 zones climatiques: Etudes en temps réel : Zones climatiques Durée: Période proposée 1- Taille et sélection des lots: - Minimum(03) lots - Minimum de taille pilote - Même formulation, même conditionnement que les futurs lots industriels. Protocole: 2- Fréquence des tests: Etudes accélérées: 0, 3 et 6 mois Etudes en temps réel: - La 1ère année : chaque 03 mois - La 2ème année : chaque 06 mois - Au-delà : annuellement 3- les conditions de stockage: Elles dépend de: Propriétés du principe actif Nature de la forme pharmaceutique, matériau de conditionnement primaire Type d’étude à réaliser Conditions climatiques de la zone de commercialisation. ICH donne les différentes conditions de stockage pour le produit fini: Conditions générales Au réfrigérateur Au congélateur À T< (-20°c) Contenants imperméables Contenants semi-perméables Conditions de conservations générales ETUDES Conditions de conservation Durée minimale de l’étude à l’enregistrement Temps réel 25°C ± 2°C 60 % ± 5% HR 12 mois Accélérées 40°C ± 2°C 75 % ± 5% HR 6 mois Conditions de conservation au réfrigérateur ETUDES Conditions de conservation Durée minimale de l’étude à l’enregistrement Long terme 5°C ± 3°C 6 ou 12 mois Accélérées 25°C ± 2°C 65 % ± 5% HR 6 mois Condition de conservation au congélateur ETUDES Conditions de conservation Durée minimale de l’étude à l’enregistrement Long terme - 20°C ± 5°C 6 ou 12 mois Contenants imperméables Etudes Conditions de stockage Période minimale avant demande d’enregistrement Temps uploads/Sante/ 29-stabilite.pdf