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République Algérienne Démocratique et Populaire Ministère de l’Enseignement Sup

République Algérienne Démocratique et Populaire Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique Université de Djilali BOUNAAMA -KHEMIS MILIANA- Faculté des Sciences et de la Technologie Département de Technologie Génie des Procédés Spécialité : Génie de Procèdes Pharmaceutiques Titre : Réalisé par : proposé par : mdm Aouamer ANSEUR meryem BECHAA rofaida OUALI Ikram Année Universitaire : 2019/2020. Ciblage de la barrière hémato-encéphalique par les systèmes d’administration des médicaments Sommaire Introduction générale……………………………………...……….…..1 Chapitre I. barrière hémato-encéphalique I.1 Introduction ……………...……………………………..…...…....…2 I.2. Définition de la BHE……………….... ……………….……….…......2 I. 3. structure de la BHE ……..…………………………..……………....2 Ⅰ.3.1.Endothélium cérébral……………………………………….. …..….3 Ⅰ.3.2.Jonctions Adhérents………………………………………………….4 Ⅰ.3.3.Astrocytes……………………………………………………………4 Ⅰ.3.4.Péricytes et matrice extracellulaire…………………………………..4 Ⅰ.4.Fonction de la BHE……………………………………………………5 Chapitre Ⅱ. Administration des médicaments et la BHE Ⅱ.1.Introduction……………………………………………………………6 Ⅱ.2.Transport de médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique..6 Ⅱ.3.Administration des médicaments et la BHE…………………………..7 Ⅱ.3.1.Manipulation de médicament………………………………………..7 Ⅱ.3.1.1.Analogues lipophiles……………………………………………..7 Ⅱ.3.1.2.Promédicaments………………………………………………….7 Ⅱ.3.1.3.Transport médié par le transporteur et le récepteur………………8 Ⅱ.3.2.Perturbation du BHE………………………………………………8 Ⅱ.3.2.1.Perturbation chimique…………………………………………..8 Ⅱ.3.2.2.Perturbation hyperosmotique BHE……………………………..8 Ⅱ.3.3.Voies alternatives à l'administration de médicaments sur le SNC..9 Ⅱ.4.Conclusion………………………………………………………….9 Conclusion générale ………………………………………………….10 références Introduction générale 1 Introduction générale La barrière hémato-encéphalique (BHE) L’existence de la BHE a été révélée par Ehrlich en 1885, lorsqu’il décrivit que les tissus cérébraux n’étaient pas colorés lors de l’injection d’un colorant anilique dans la circulation sanguine systémique chez des rats. Puis des observations ont montré que certains composés étaient dénués d’activité pharmaceutique dans le cas d’une injection dans le sang d’animaux expérimentaux, mais produisaient des symptômes dramatiques lors d’injections dans le liquide céphalo-rachidien. Ces expériences suggéraient donc également la présence d’une barrière entre le sang et le cerveau. Un peu plus tard, une autre expérience démontra que du bleu de trypan injecté par voie sanguine colorait tous les tissus à l’exception du cerveau, de la moelle épinière et du liquide céphalorachidien, alors que, lorsque le colorant était injecté dans le liquide céphalo-rachidien, les tissus adjacents du système nerveux central se teintaient, impliquant l’existence d’une barrière au niveau des micro- vaisseaux cérébraux. Le terme de barrière hémato-encéphalique sera introduit par Stern et Gaultier . Le réseau micro-vasculaire du cerveau humain adulte La BHE chez l’homme se forme à la fin du premier trimestre .Cependant, il semble que ses propriétés définitives ne prennent place qu’à la fin de la période embryonnaire ou au début de la période post-natale (cordon-cardon et al ., 1989) Chapitre Ⅰ. barrière hémato-encéphalique 2 Chapitre Ⅰ. barrière hémato-encéphalique Ⅰ.1.Introduction le cerveau est isolé du reste de l’organisme par la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui contrôle étroitement les échanges entre les compartiments sanguin et cérébral. En raison de son rôle essentiel dans le maintien de l’homéostasie cérébrale, cette barrière est impliquée dans de nombreuses maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer (MA) dont l’origine est attribuée à l’accumulation et l’agrégation excessives de peptides Aβ. Le rôle de la BHE dans le métabolisme et le transport de ces peptides est aujourd’hui étudié avec plus d’attention et les premiers résultats obtenus permettent d’affirmer sans ambiguïté que cette barrière est un acteur majeur de cette pathologie complexe et suggèrent qu’elle pourrait être une nouvelle cible thérapeutique (Gosselet et al.,2011). Ⅰ.2.Définition de la BHE La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une barrière physique et métabolique qui isole le cerveau du reste de l’organisme . Elle intervient quotidiennement dans la régulation de l’homéostasie cérébrale. Chez l’adulte, elle est associée aux 650 km de capillaires cérébraux et est plus particulièrement localisée au niveau des cellules endothéliales cérébrales (CEC) qui la composent . Elle est composée également de péricytes, cellules musculaires lisses qui sont enchâssés dans la membrane basale, ainsi que de pieds astrocytaires. La BHE est une barrière physique qui contrôle étroitement les échanges entre le sang et le compartiment cérébral, car en plus des jonctions adhérentes, les CEC expriment de nombreuses protéines intervenant dans l’édification de jonctions serrées . La régulation des échanges sang-cerveau se fait alors à travers le cytoplasme des CEC qui expriment à leur face abluminale (cerveau) ou luminale (plasmatique) des récepteurs et transporteurs . Ce mécanisme de transcytose via des récepteurs reste encore peu étudié et semble faire intervenir dans certains cas les cavéosomes et les -cavéoles (candela et al.,2008) Ⅰ.3.Structure de la BHE La structure du BHE est complexe et le les composants forment ensemble une unité neurovasculaire . Chapitre Ⅰ. barrière hémato-encéphalique 3 Ⅰ.3.1.Endothélium cérébral Anatomiquement, les cellules endothéliales de la BHE peut être différenciée du tissu périphérique endothelia car ils possèdent des caractéristiques distinctives uniques. Les espaces interendothéliaux de la microvascularisation cérébrale sont caractérisé par la présence de jonctionnel complexes, qui comprennent des jonctions serrées (TJ) et jonctions adhérentes (AJ) qui limitent la perméabilité paracellulaire à travers le endothélium. Jonctions serrées Ultrastructurellement, les TJ sont une série de brins intramembraneux qui couvrent l'intercellulaire fente des cellules endothéliales adjacentes. La composition moléculaire du TJ comprend trois protéines transmembranaires intégrales, la claudine, l'occludine, et des molécules d'adhésion de jonction, ainsi qu'un nombre de protéines accessoires cytoplasmiques y compris les protéines de zonula occludens (ZO-1/2/3) et la cinguline. Le couple de protéines cytoplasmiques les protéines membranaires à l'actine, la principale protéine du cytosquelette, pour le maintien de l'intégrité structurelle et fonctionnelle du endothélium. Ces phosphoprotéines transmembranaires comprennent les principaux composants extracellulaires des TJ formant la barrière paracellulaire. Ils assurent la médiation de l'adhésion de cellule à cellule via des interactions homophiles et peuvent avoir un rôle lié à la perméabilité de la BHE et à la migration transendothéliale des leucocytes. Chapitre Ⅰ. barrière hémato-encéphalique 4 Ⅰ.3.2.Jonctions Adhérents Les AJs médient l'adhésion des cellules endothéliales à et régulent la perméabilité paracellulaire. Ils sont composés de la membrane la protéine cadhérine dépendante du calcium qui rejoint le cytosquelette d'actine via des protéines intermédiaires (caténines) pour former des contacts adhésifs entre cellules. Composants TJ et AJ, en particulier les ZO et les caténines, sont connus pour interagir et en outre restreindre la perméabilité à travers l'endothélium. Ⅰ.3.3.Astrocytes Les astrocytes sont les éléments cellulaires en forme d'étoile de la névroglie (littéralement colle nerveuse ou nerfciment) qui est le support non neuronal tissu du SNC. Les cellules gliales ont des extrémités qui,forment un réseau de fines lamelles étroitement apposées à la surface externe de l'endothélium, séparer les capillaires des neurones. Ils servent d'échafaudages, guidant les neurones vers leur emplacement approprié pendant le développement et dirigeant les vaisseaux de le BHE. La glie astrocytaire joue un rôle majeur dans l'induction et maintien du phénotype BHE. L'interaction astrocyte-endothéliale et la signalisation intercellulaire sont essentielles pour une BHE optimale fonction, et il est de plus en plus évident que les cellules endothéliales ont une influence inductive réciproque sur les astrocytes. Les astrocytes peuvent également avoir une influence directe sur la dynamique contrôle de la microcirculation cérébrale. La dilatation des artérioles déclenchée par l'activité neuronale dépend du calcium intercellulaire réponses au sein du réseau astrocytaire. La signalisation neurone-astrocyte est nécessaire pour réguler l'apport d'énergie afin de soutenir la fonction neuronale. Ⅰ.3.4.Péricytes et matrice extracellulaire La lame basale, dans laquelle les péricytes sont intégrés, est interposée entre l'endothélium et les astrocytes et se compose de collagènes, protéoglycanes, laminine, fibronectine et autre matrice extracellulaire protéines. Il fournit un support mécanique pour la fixation des cellules via intégrines (protéines réceptrices transmembranaires) et agit comme une barrière le passage des macromolécules. Les péricytes envoient des cellulaires des projections, qui pénètrent dans la lame basale et se fixent à intervalles irréguliers à la membrane abluminale de l'endothélium, couvrant 30% de la circonférence microvasculaire. Il y en a preuve que les péricytes ont la Chapitre Ⅰ. barrière hémato-encéphalique 5 capacité d’induire une «étanchéité» BHE en régulant la prolifération des cellules endothéliales, la différenciation et la formation de TJ endothéliales. Les péricytes du BHE démontrent un capacité phagocytaire pouvant être impliquée dans les fonctions neuro immunes. De plus, les péricytes expriment un certain nombre de récepteurs pour les agents vasoactifs, y compris les catécholamines, l'angiotensine II, l'endothéline I et la vasopressine, indiquant qu'ils peuvent également être impliqué dans l'autorégulation cérébrale (Ballabh et al., 2004). Ⅰ.4.Fonction de la BHE Sur le plan anatomique, le BHE est constitué d'une fine monocouche de BEC qui sont en contact intime avec les cellules vasculaires (péricytes et cellules musculaires lisses vasculaires), les cellules gliales (astrocytes, microglies) et les neurones. La diaphonie et la signalisation moléculaire entre eux sont collectivement connues sous le nom d'unité neurovasculaire (NUV).Cette connexion étroite entre les différents types de cellules au sein du NUV permet au BBB de remplir correctement ses fonctions physiologiques fondamentales (Obermeier et al., 2013). Chapitre Ⅱ. Administration des médicaments et la BHE 6 Chapitre Ⅱ. Administration des médicaments et la BHE Ⅱ.1.Introduction La barrière hémato-encéphalique (BHE) a une contribution significative à l'homéostasie et à la protection du SNC. Cependant, il limite également le croisement des agents thérapeutiques et complique ainsi le traitement des troubles du SNC. Pour surmonter cette limitation, l'utilisation de nanotransporteurs pour l'administration de médicaments à travers le BBB a récemment été exploitée. Les nanotransporteurs peuvent utiliser différents mécanismes physiologiques pour l'administration de médicaments à travers la BHE et peuvent être modifiés pour obtenir la cinétique et l'efficacité souhaitées. En conséquence, il a été rapporté que plusieurs nanotransporteurs agissent comme des nanomédicaments fonctionnels dans uploads/Sante/ bhe-expose-complet-pdf 1 .pdf