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0 Université de Lille 2 Faculté des Sciences Pharmaceutiques Année Universitair

0 Université de Lille 2 Faculté des Sciences Pharmaceutiques Année Universitaire 2010/2011 et Biologiques de Lille THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE Soutenue publiquement le 12 janvier 2011 Par Mme Halima MAHAMMED _____________________________ Titre Evaluation des risques qualité pour les produits pharmaceutiques en termes d’extractibles et de relargables __________________________ Membres du jury : Président : SIEPMANN Juergen, Professeur à la faculté de pharmacie Lille 2 Assesseur(s) : KARROUT Youness, Maître de conférences à la faculté de pharmacie Lille 2 Membre(s) extérieur(s) : - COCHET Myriam, Responsable assurance qualité opérationnelle à GlaxoSmithKline Biologicals - ALLOIN Cécile, Responsable validation projets à GlaxoSmithKline Biologicals 1 FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES- LILLE 2 Evaluation des risques qualité pour les produits pharmaceutiques en termes d’extractibles et de relargables THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE Soutenue par : Mme. Halima MAHAMMED épouse TABET-ZATLA Le 12 janvier 2011 2 3 3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX  03.20.96.40.40 - Télécopie : 03.20.96.43.64 http://pharmacie.univ-lille2.fr/ UNIVERSITÉ LILLE 2 – DROIT ET SANTÉ PRÉSIDENT : Professeur Christian SERGHERAERT VICE- PRÉSIDENTS : Professeur Véronique DEMARS Professeur Marie-Hélène FOSSE-GOMEZ Professeur Régis MATRAN Professeur Salem KACET Professeur Paul FRIMAT Professeur Xavier VANDENDRIESSCHE Professeur Patrick PELAYO Madame Claire DAVAL Madame Irène LAUTIER Monsieur Thibaut COLICHE SECRETAIRE GENERAL : Monsieur Guy BAILLIEUL FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUE Doyen : Professeur Luc DUBREUIL Vice-Doyen, 1er assesseur : Professeur Damien CUNY Assesseurs : Mme Nadine ROGER Professeur Philippe CHAVATTE Chef des services administratifs : Monsieur André GENY PROFESSEURS DES UNIVERSITES M. ALIOUAT El Moukhtar Parasitologie Mme AZAROUAL Nathalie Biophysique M. BAILLEUL François Pharmacognosie M. BERTHELOT Pascal Chimie Thérapeutique M. BROUSSEAU Thierry Biochimie M BRUNET Claude Pharmacologie Mme CAPRON Monique Immunologie M. CAZIN Jean-Louis Pharmacologie – Pharmacie clinique M. CHAVATTE Philippe Chimie Thérapeutique M. COURTECUISSE Régis Botanique M. CUNY Damien Botanique M. DEPREZ Benoît Chimie Générale M. DINE Thierry Pharmacie clinique M. DUBREUIL Luc Bactériologie M. DUPONT Frédéric Botanique M. DURIEZ Patrick Physiologie Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille 3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX  03.20.96.40.40 - Télécopie : 03.20.96.43.64 http://pharmacie.univ-lille2.fr/ 3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX  03.20.96.40.40 - Télécopie : 03.20.96.43.64 http://pharmacie.univ-lille2.fr/ 3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX  03.20.96.40.40 - Télécopie : 03.20.96.43.64 http://pharmacie.univ-lille2.fr/ 3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX  03.20.96.40.40 - Télécopie : 03.20.96.43.64 http://pharmacie.univ-lille2.fr/ 4 M. DUTHILLEUL Patrick Hématologie M. GAMOT André Chimie Analytique Mlle GAYOT Anne Pharmacotechnie Industrielle M. GESQUIERE Jean-Claude Chimie Organique M. GOOSSENS Jean François Chimie Analytique Mme GRAS Hélène Chimie Thérapeutique M. GRESSIER Bernard Pharmacologie M. IMBENOTTE Michel Toxicologie M. LE CURIEUX Franck Toxicologie M. LEMDANI Mohamed Biomathématiques Mme LESTAVEL Sophie Biologie Cellulaire et Moléculaire M. LHERMITTE Michel Toxicologie M. LUC Gerald Physiologie M. LUYCKX Michel Pharmacie clinique Mme MARCINCAL Annie Chimie Organique M. MARZIN Daniel Toxicologie Mme MELNYK Patricia Chimie Générale Mme MUHR – TAILLEUX Anne Biochimie générale et Clinique M. ODOU Pascal Pharmacie Galénique Mme PAUMELLE-LESTRELIN Réjane Biologie Cellulaire et Moléculaire Mme PERROY – MAILLOLS Anne Catherine Droit et Economie de la Santé Mlle ROMOND Marie Bénédicte Bactériologie Mme SAHPAZ Sevser Pharmacognosie M. SIEPMANN Juergen Pharmacotechnie Industrielle M. STAELS Bart Biologie Cellulaire et Moléculaire M TARTAR André Chimie Organique M. VACCHER Claude Chimie Analytique M. VERMEERSCH Gaston Biophysique M. VION Daniel Droit et Economie de la Santé M. DEPREUX Patrick Chimie Organique (ICPAL) M. BONTE Jean-Paul Chimie Analytique et (ICPAL) MAÎTRES DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITES Mme ALIOUAT Cécile Marie Parasitologie (à 80%) Mme AUMERCIER Pierrette Biochimie Mme BARTHELEMY Christine Pharmacie Galénique M. BEGHYN Terence Chimie Thérapeutique Mme BEHRA Josette Bactériologie M. BERTHET Jérôme Biophysique M. BERTIN Benjamin Immunologie M. BLANCHEMAIN Nicolas Pharmacotechnie Industrielle M. BOCHU Christophe Biophysique M. BOUTILLON Christophe Chimie Organique M. BRIAND Olivier Biochimie Mme CACHERA Claude Biochimie M. CARATO Pascal Chimie Thérapeutique 5 M. CARNOY Christophe Immunologie Mme CARON Sandrine Biochimie et Biologie moléculaire Mlle CHABÉ Magali Parasitologie Mlle CHARTON Julie Chimie Organique M CHEVALIER Dany Toxicologie M. COCHELARD Dominique Biomathématiques Mlle DANEL Cécile Chimie Analytique M. DE FOUCAULT Bruno Botanique M. DECAUDIN Bertrand Pharmacie Clinique Mlle DELBAERE Stéphanie Biophysique Mme DEMANCHE Christine Parasitologie Mlle DEMARQUILLY Catherine Biomathématiques Mme DEPREZ Rebecca Chimie Générale Mme DUMONT Julie Biologie Cellulaire et Moléculaire M. FARCE Amaury Chimie Thérapeutique Mlle FLAMENT Marie-Pierre Pharmacotechnie Industrielle Mlle FLIPO Marion Chimie Organique Mme FOULON Catherine Chimie Analytique M. GELEZ Philippe Biomathématiques M. GERVOIS Philippe Biochimie Mme GOFFARD Anne Bactériologie Virologie Mme GRAVE Béatrice Toxicologie Hydrologie Mme GROSS Barbara Biochimie et Biologie moléculaire Mme HANNOTHIAUX Marie-Hélène Toxicologie Hygiène Mme HELLEBOID Audrey Physiologie (80%) M. HENNEBELLE Thierry Pharmacognosie M. HERMANN Emmanuel Immunologie M. KAMBIA Kpakpaga Nicolas Pharmacologie Mlle LALLOYER Fanny Biochimie M. LEBEGUE Nicolas Chimie thérapeutique Mme LIPKA Emmanuelle Chimie Analytique Mme LORIN – LECOEUR Marie Chimie Analytique Mme MARTIN Françoise Physiologie M. MOREAU Pierre Arthur Botanique Mme MUSCHERT Suzanne Pharmacotechnie Industrielle Mme NEUT Christel Bactériologie et Virologie Mme ODOU Marie Françoise Bactériologie Mme PINÇON Claire Biomathématiques M. PIVA Frank Pharmacie Galénique M. POMMERY Jean Toxicologie Mme POMMERY Nicole Toxicologie M. RAVAUX Pierre Biomathématiques Mme ROGER Nadine Immunologie M. ROUMY Vincent Pharmacognosie M. SERGHERAERT Eric Droit Pharmaceutique Mme SIEPMANN Florence Pharmacotechnie Industrielle Mlle SINGER Elisabeth Bactériologie et Virologie Mme THUILLIER Pascale Hématologie 6 Mme VANACKER Françoise Pharmacie Galénique Mme VANHOUTTE Geneviève Biochimie Mme VITSE Annie Parasitologie M. WILLAND Nicolas Chimie organique M. YOUS Saïd Chimie Thérapeutique M. FURMAN Christophe Pharmacobiochimie (ICPAL) Mme GOOSSENS Laurence Chimie Organique (ICPAL) M. MILLET Régis Chimie Thérapeutique (ICPAL) PROFESSEUR AGRÉGÉ Mme MAYES Martine Anglais M. MORGENROTH Thomas Economie et Gestion PROFESSEURS CERTIFIÉS M. HUGES Dominique Anglais Mlle FAUQUANT Soline Anglais PROFESSEURS ASSOCIÉS M. ABADIE Eric Economie et gestion pharmaceutique MAÎTRES DE CONFÉRENCES ASSOCIÉS M. CAZALET Jean Bernard Pharmacie Clinique M. CREN Yves Gestion M. FIEVET Pierre Gestion M. FRIMAT Bruno Pharmacie Clinique M. WATRELOS Michel Economie et gestion pharmaceutique M. ZANETTI Sébastien Biomathématiques 7 3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX  03.20.96.40.40 - Télécopie : 03.20.96.43.64 http://pharmacie.univ-lille2.fr/ L’Université n’entend donner aucune approbation aux opinions émises dans les thèses ; celles-ci sont propres à leurs auteurs. Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille 8 9 Remerciements Tout d‟abord, mes sincères remerciements sont adressés à mon directeur de thèse, Professeur Juergen SIEPMANN. Je tiens à lui exprimer ma profonde gratitude pour avoir encadré cette thèse et de m‟avoir fait l‟honneur de présider le jury. Je remercie aussi Monsieur Youness KARROUT, Maître de conférences au laboratoire de pharmacotechnie industrielle à l‟université de Lille 2, qui a gentiment accepté de faire partie du jury en tant qu‟assesseur. Je voudrais également remercier Mademoiselle Myriam COCHET, responsable du service d‟assurance qualité opérationnelle au laboratoire GlaxoSmithKline Biologicals, qui m‟a fort bien accueilli au sein de son service pour mon stage. Je la remercie aussi pour sa disponibilité et d‟avoir accepté de juger mon travail. Un grand merci à Madame Cécile ALLOIN, responsable validation projets au laboratoire GlaxoSmithKline Biologicals, pour son aide et sa disponibilité pendant et après mon stage. Je la remercie aussi pour avoir contribué à la correction de cette thèse. Je n‟oublie pas non plus l‟ensemble des membres du service Assurance qualité que j‟ai fréquentés durant mon stage au laboratoire GlaxoSmithKline Biologicals : Antoine MAXIMILIEN, Jonathan DENIS, Sébastien BURY, Sylvie JUSTE, Ludovic ROZE, Laurie DEGRAEVE, Guillaume MOLLANDIN, Karen COQUEL. Je les remercie tous pour leur chaleureux accueil dans le service. Je n‟aurai jamais les mots assez justes pour remercier mon très cher mari Zakaria, de son amour, de son soutien, de ses encouragements et de sa patience pendant mes études en France. Enfin, je tiens à remercier ma famille (Mes parents, mes sœurs et mon frère) pour leur soutien inconditionnel pendant toutes mes études de pharmacie et leur présence, malgré la distance qui nous sépare. 10 11 Sommaire PRÉFACE ................................................................................................................ 14 I. INTRODUCTION .............................................................................................. 15 1. QUELQUES DÉFINITIONS : ......................................................................................................................... 16 2. PHENOMENES D‟INTERCATIONS CONTENANT-CONTENU : ......................................................................... 16 a. Types d’interaction : ................................................................................................................................ 16 b. Aspects théoriques des mécanismes d’interaction : ................................................................................. 17 c. Conséquences des interactions contenant-contenu : ................................................................................ 19 d. Matériaux concernés : .............................................................................................................................. 22 3. PERSPECTIVES RÈGLEMENTAIRES POUR LA PERFORMANCE DES MATÉRIAUX EN CONTACT AVEC LES PRODUITS PHARMACEUTIQUES : ........................................................................................................................ 23 A. Réglementation pour les matériaux de conditionnement :................................................................... 24 B. Réglementation pour les matériaux en contact avec le produit lors de la fabrication : ...................... 29 II. EVALUATION DE RISQUE DES EXTRACTIBLES ET DES RELARGABLES : 30 1. ETUDE DES EXTRACTIBLES : ..................................................................................................................... 30 a). Les solvants d’extraction : ...................................................................................................................... 30 b). Les conditions d’extraction : ................................................................................................................... 31 c). Les méthodes analytiques d’identification des extractibles : .................................................................. 31 d). Présentation des résultats des tests d’extractibles dans le CTD (« Common Technical Document ») : . 32 2. ETUDE DES RELARGABLES : ...................................................................................................................... 34 3. CORRELATION ENTRE LES EXTRACTIBLES ET LES RELARGABLES : ................................................................. 35 4. LES DIFFERENTS EXTRACTIBLES/RELARGABLES POUVANT ETRE RELARGUES PAR LES MATERIAUX PLASTIQUES QUI SONT EN CONTACT AVEC LE PRODUIT PHARMACEUTIQUE : ......................................................................... 37 5. RISQUES ET GESTION uploads/Sante/ evaluation-des-risques-qualite-pour-les-produits-pharmaceutiques-en.pdf