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EXERCICE N° 40 : Un million en quatre semaines Malgré de nombreux signaux d’ale

EXERCICE N° 40 : Un million en quatre semaines Malgré de nombreux signaux d’alerte convergents et l’absence de bénéfice clinique tangible établi, il a fallu des années pour que les autorités de santé françaises retirent du marché le benfluorex (ex-Mediator° ou autre). Tant qu’il persistait un doute sur les effets indésirables cardiaques et pulmonaires du benfluorex, ce doute a bénéficié à la firme. En octobre 2009, s’accumulaient des éléments de preuves de la toxicité cardiaque du benfluorex, notamment une étude cas-témoins réalisée par une équipe de Brest. C’est à ce moment qu’a été réalisée une étude épidémiologique, à partir des données de l’Assurance maladie. Les résultats préliminaires de cette étude ont été présentés à la commission française d’autorisation de mise sur le marché (AMM) du 12 novembre 2009, qui s’est prononcée en faveur du retrait du marché du benfluorex. Celui-ci a été effectif fin novembre 2009. Pour vous exercer à la lecture critique de ce type d’étude, l’équipe Prescrire vous propose de lire des extraits du compte-rendu de cette étude, puis de répondre à quelques questions. Suivent les réponses et les commentaires de la Rédaction. EXTRAITS DE LA PUBLICATION ORIGINALE (1) Benﬂuorex et valvulopathies cardiaques : une étude de cohorte sur 1 048 173 personnes traitées pour diabète Alain Weill (alain.weill@cnamts.fr), Michel Païta, Philippe Tuppin, Philippe Ricordeau, Hubert Allemand Caisse nationale de l’assurance maladie, Paris, France. Rapport final du 09/11/2009 1. Introduction Aux États-Unis et en Europe la plupart des anorexigènes fenfluraminiques ont été retirés du marché et interdits en 1997 après la constatation d’effets indésirables rares mais graves : l’hypertension artérielle pulmonaire et les insuffisances valvulaires cardiaques. Plusieurs cas cliniques rapportés dans la littérature suggèrent que le ben- fluorex commercialisé en France depuis 1976 et dérivé de la fenfluramine pour- rait être également associé avec des cardiopathies valvulaires de régurgitation. (…) L ’objectif de ce travail était de préciser, chez les personnes diabétiques, un lien éventuel entre une exposition au benfluorex et la survenue d’une val- vulopathie cardiaque de régurgitation. En cas de liaison significative l’objectif secondaire était de vérifier s’il existait une relation dose-effets. 2. Méthode Étude de cohorte de type exposé-non exposé à partir des données anonymes du système national inter-régime de l’assurance maladie (SNIIRAM). Étaient éligibles les patients diabétiques traités en 2006, âgés de 40 à 69 ans en 2006 et non décédés au 31/12/2006. Le diabète traité était défini par le remboursement à au moins trois dates différentes en 2006 d’antidiabétiques oraux et/ou insuline appartenant à la classe ATC A10. (…) Les cas exposés enregistrés de façon passive étaient définis par la délivrance et le remboursement en 2006 de benfluorex, quels que soient la dose, la forme et le nombre de délivrances. Les cas non exposés étaient définis par l’ab- sence de remboursement de benfluorex en 2006, en 2007 et en 2008 (tableau 1). Après chaînage des données les événements recherchés à l’année n+1 et n+2 dans le PMSI [NDLR : programme de médicalisation des systèmes d’information] 2007 et 2008 étaient une hospitalisation pour une insuffisance valvulaire toutes valves et toutes causes confondues, une hospitalisation pour LA REVUE PRESCRIRE MAI 2011/TOME 31 N° 331 • PAGE 397-1 Téléchargé sur prescrire.org le 08/01/2022 Copyright(c)Prescrire. Usage personnel exclusivement EXERCICE N° 40 : Un million en quatre semaines une insuffisance mitrale, une insuffisance aortique et une hospitalisation avec remplacement valvulaire pour une insuffisance valvulaire toutes causes confondues. Les risques relatifs (nombre de personnes malades chez les exposés/nombre de personnes malades chez les non-exposés) sont pré- sentés bruts et ajustés sur l’âge, le sexe et le statut d’ALD cardiovasculaire en 2006. (…) 3. Résultats 3.1. Description de la population de la cohorte L ’étude portait sur 1 048 173 diabétiques de 40 à 69 ans dont 43 044 expo- sés au benfluorex en 2006. Les personnes diabétiques traitées exposées au benfluorex étaient signifi- cativement plus jeunes que les non-exposés (57,3 ans vs 58,3 ans), plus sou- vent des femmes (56,4 % vs 42,0 %), et moins souvent en ALD 76,3 % vs 81,1 %. (…) 3.2. Relation entre l’exposition au benfluorex et hospitalisation pour val- vulopathie par régurgitation Le risque d’hospitalisation en 2007 pour insuffisance valvulaire cardiaque était de 81 pour 100 000 dans le groupe exposé au benfluorex en 2006 vs 28 pour 100 000 dans le groupe non exposé, soit un risque relatif de 2,9 [2,0 ; 4,1] [NDLR : les chiffres entre crochets représentent l’intervalle de confiance à 95 %] et un RRa [risque relatif ajusté] de 3,1 [2,2 ; 4,5]. Les risques relatifs ajustés d’hospitalisation pour insuffisance mitrale et insuffisance aortique étaient respectivement de 3,0 [1,9 ; 4,7] et de 4,1 [2,3 ; 7,4]. Le risque de chi- rurgie en 2007 avec un remplacement valvulaire pour une insuffisance val- vulaire toutes causes confondues était de 30 pour 100 000 dans [le] groupe exposé au benfluorex vs 8 pour 100 000 dans le groupe non exposé, soit un RR ajusté de 3,7 [2,1 ; 6,8]. (…) En 2008 les risques relatifs ajustés d’hospitalisation pour des valvulopathies des exposés en 2006 comparés aux non exposés étaient semblables à ceux de 2007. Ils étaient compris entre 2,4 et 4,5 : 3,0 [2,1 ; 4,4] pour une hospi- talisation pour insuffisance valvulaire, 2,4 [1,4 ; 4,1] pour une hospitalisation pour insuffisance mitrale, 4,1 [2,3 ; 7,4] pour une hospitalisation pour insuf- fisance aortique et 4,5 [2,6 ; 7,6] pour un remplacement valvulaire pour insuf- fisance valvulaire. (…) La relation dose-effet a été testée pour le risque d’hospitalisation pour insuf- fisance valvulaire en 2007. LA REVUE PRESCRIRE MAI 2011/TOME 31 N° 331 • PAGE 397-2 Table 1 [extraits] : critères utilisés pour l’inclusion des personnes dans la cohorte de diabétiques et pour définir l’exposition au benfluorex patients de la cohorte au moins 3 dates de remboursement différentes en 2006 de médicaments antidiabétiques (classe ATC A10) âge compris entre 40 et 69 ans en 2006 exposés au moins un remboursement de benfluorex en 2006 non exposés pas de remboursement de benfluorex en 2006, 2007 et 2008 Téléchargé sur prescrire.org le 08/01/2022 Copyright(c)Prescrire. Usage personnel exclusivement EXERCICE N° 40 : Un million en quatre semaines LA REVUE PRESCRIRE MAI 2011/TOME 31 N° 331 • PAGE 397-3 (…) 4. Discussion (…) Les traditionnelles limites des enquêtes de cohorte « longue et coûteuses » ont pu être surmontées. Cette enquête a pu être menée en moins de 4 semaines par des personnes de l’assurance maladie expérimentées sur les analyses de données issues du SNIIRAM. (…) » 1- A. Weill et coll. “Benfluorex et valvulopathies cardiaques : une étude de cohorte sur 1 048 173 personnes traitées pour diabète” Cnamts 9 novembre 2009 : 13 pages. dose cumulée de benfluorex* remboursée en 2006 effectif Risque absolu d’hospitalisation pour insuffisance valvulaire en 2007 pour 100 000 personnes risque relatif 0 gr 13,5 grs à 40,5 grs 41 grs à 175,5 grs 1 005 129 17 516 25 528 28,0 51,4 105,8 1.0 1.9 3.8 Table 10 [extraits] : relation entre la dose de benfluorex délivrée en 2006 et le risque d’hospitalisation en 2007 pour insuffisance valvulaire pour des personnes diabétiques de 40 à 69 ans Téléchargé sur prescrire.org le 08/01/2022 Copyright(c)Prescrire. Usage personnel exclusivement EXERCICE N° 40 : Un million en quatre semaines Questions Question n° 1 Quelle est l’hypothèse que cherche à confirmer cette étude ? Question n° 2 Quels ont été les critères d’inclusion des participants à cette étude ? Com- ment ont été recrutés les participants ? Comment ont été constitués les deux groupes comparés ? Question n° 3 Pourquoi les investigateurs ont-ils présenté les résultats à la fois sous forme de risques relatifs bruts et sous forme de risques relatifs ajustés (RRa) ? Question n° 4 Comment savez-vous si les augmentations du risque de valvulopathie asso- ciées à la prise de benfluorex qui sont décrites dans cette étude sont sta- tistiquement significatives ? Question n° 5 D’après les extraits de ce compte rendu, quelles sont les données en faveur d’un lien de causalité entre l’exposition au benfluorex et la survenue de val- vulopathies ? Question n° 6 Quelles sont les limites méthodologiques de cette étude qui peuvent conduire à sous-estimer le risque de valvulopathie associé à la prise de benfluorex ? LA REVUE PRESCRIRE MAI 2011/TOME 31 N° 331 • PAGE 397-4 Téléchargé sur prescrire.org le 08/01/2022 Copyright(c)Prescrire. Usage personnel exclusivement EXERCICE N° 40 : Un million en quatre semaines Propositions de réponses de la Rédaction Question n° 1 L ’hypothèse que cherche à confirmer cette étude est l’existence d’un lien sta- tistiquement significatif entre l’exposition au benfluorex et la survenue d’une valvulopathie cardiaque de régurgitation (insuffisance valvulaire). Question n° 2 Les critères d’inclusion des participants à cette étude ont été les suivants : tous les assurés sociaux ; vivants au 31 décembre 2006 ; âgés de 40 ans à 69 ans en 2006 ; traités par médicament antidiabétique, c’est-à-dire ayant été remboursés par l’Assurance maladie d’au moins un de ces médicaments, à au moins 3 dates différentes durant l’année 2006. Les participants à cette étude n’ont pas été recrutés personnellement. Ce uploads/Sante/ lectures-critiques-prescrire-exercice-n-40-un-million-en-quatre-semaines.pdf