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xiv République Algérienne Démocratique et Populaire Ministère de l’Enseignement

xiv République Algérienne Démocratique et Populaire Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique Université d’Alger Centre Faculté de Médecine d’ALGER Département de PHARMACIE Mémoire de fin d’étude PRÉSENTÉ EN VUE DE L’OBTENTION DU DIPLÔME DE DOCTEUR EN PHARMACIE Session : 2020/2021 Le : 29.07.2021 Présenté par : Zibouche Elbahi Touadi mohamed yacine Zafer saadi Encadré par : Dr. REBBAH Farah Devant le jury : Président : PR.CHADER Examinateur : Dr. AMMI et Dr. LAOUFI Initiation aux biosimilaires Spécificité du dossier d’enregistrement (Exercices de comparabilité) xiv Remerciements En préambule à ce mémoire nous tenant à exprimer nos sincères remerciements, en 1er lieu au Bon Dieu le Tout Puissant, de nous avoir donné le courage, la santé et la patience tant indispensables pour la réalisation de ce projet de fin d’études. Mais aussi, notre profonde reconnaissance et nos vifs remerciements vont à notre encadrante : Docteur Rebbah farah , avec qui nous avions beaucoup appris ; pour toute l’attention portée à notre travail malgré sesmultiples obligations, pour son aide et pour la patience dont elle a fait preuve. Nous remercions les membres du jury d’avoir honoré notre soutenance et d’avoir consacré leur temps à la lecture de notre travail. Enfin nous remercions toute personne ayant participé de près ou de loin à l’élaboration de ce modeste travail. xiv Dédicace Je dédie ce mémoire à : Mes très chers parentsTayeb et Aicha, ma source de motivation et de courage ; pour leur grand soutien, amour et patience, aussi bien au cours de mon cursus mais aussi sur tous les autres plans de ma vie. A mes frères et sœurs: Fadia , Ouafa ,et Okba que j’aime et auxquels je souhaite tout le bonheur du monde et pleins de succès ; ainsi qu’à ma bellesœur et mes beaux frères. A mes adorables neveux et nièces, qui ont participés à leur manière à l’élaboration de ce travail . A ma chère Lina qui a toujours été a mes cotés durant se cursus et qui a toujours su me soutenir et me pousser vers le haut, et a qui je souhaite toute la joie qu’elle mérite . A ma famille et mes amis,et à tous ceux qui me sont chers et que j’ai omis de citer. ZIBOUCHE EL BAHI xiv Dédicace Je dédie ce mémoire à : A mes parents,C’est à vous que je dois cette réussite. Je vous remercie pour les sacrifices que vous avez faits pour mon éducation et mes études, vous m’avez apporté un soutien tout au long de ma carrière. Puisse dieu vous prêter longue vie, avec bonne santé, afin que je puisse ; à mon tour ; vous combler. A mon frère El Hachemi, ma sœur Sérine, Chaima, mon cousin Abderrahmane, mes tantes et mes oncles, j’exprime, là, ma reconnaissance pour tant de tendresse, gentillesse et d’affection à mon égard. Ames amis, avec lesquels j’ai partagé d’inoubliables moments durant cette carrière d’étude de pharmacie TOUADI MOHAMED YACINE xiv Dédicace Je dédie ce modeste travail à : A mes très chers parents, « DAHMANE ET HOURIA » mes premiers supporteurs et ma plus grande force durant mesétudes, merci pour votre présence, votre soutien, votre aide et surtout votre amour, je leurs souhaite une longue vie pleine de bonheur et de santé. A mes chers frères et sœurs et leurs enfants, que dieu les protège. A Toute la famille ZAFER et AMEZIANE A ma grande mère. A tous mes cousins et cousines. A tous mes amis, et ma meilleure amie qui depuis des années m’encourage et a toujours été à mes côtés, que dieu lui donne du bonheur, santé et réussite. A tous ceux qui ont contribué de près ou de loin à la réalisation de ce travail. ZAFER SAADI xiv Listes des figures : Figure 1 : cycle de vie du médicament Figure 2 : histoire du médicament biologique Figure 3 : Différentes structures des protéines Figure 4 : Comparaison d’une fabrication de produit chimique versus produit biologique. Figure 5 : Exemple de variabilité entre 03 différents lots d’un même médicament biologique. Figure 6 : Les différents domaines thérapeutiques des biomédicaments Figure 7 : les étapes du développement d’un médicament biosimilaire. Figure 8 : triangle de l’organisation du CTD Figure 9 : Principales étapes de l'exercice de comparabilité Figure 10 : Place des lignes directrices ICH dans le procédé de fabrication d’un biosimilaire Figure 11 : Courbe qui représente l’activité des protéines thérapeutiques en fonction de leurs concentrations Figure 12 : la stratégie des essais sur les ADAs selon FDA Listes des tableaux : Tableau 1 : comparaison entre les médicaments chimiques et les médicaments biologiques Tableau 2 : classification des biomédicaments en fonction de leurs activités thérapeutiques Tableau 3 :Comparaison des différentes propriétés des sources biologiques Tableau 4 : Intérêts et applications des médicaments biologiques Tableau 5 : Développement d’un médicament biosimilaire xiv Liste de abréviations : ACp : Anticorps Préexistants ADAs : Anti-Drugs Antibodies ADN : Acide Désoxyribonucléique ADNr : Acide Désoxyribonucléique recombinant ANPP :Agence National des Produits Pharmaceutique AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ANSM : AgenceNationale de Sécurité du Médicament AUC : Aire Sous la Courbe BPCIA : The Biologics Price Competition and Innovation Act BPF : Bonne Pratique de Fabrication CTD : Common Technical Document CHMP :Comité des Médicaments à Usage Humain CESB :Comité d'Experts de la Standardisation Biologique CPP :Certificat Complémentaire de Protection DCI : Dénomination Commune Internationale DE : Décision d’Enregistrement DMF : Drug Master File EI :Effets Indésirables EMA :EuropeanMedicines Agency, Agence Européenne du Médicament FDA : Food and Drug Administration ICH : Conseil International d’Harmonisation INAPI : Institut National de la Propriété Industrielle HLA :Human Leukocyte Antigen xiv HPLC : high performance liquid chromatography :chromatographie en phase liquide haute performance LT :Lymphocyte T MCB :Master Cell Bank , Banque Cellulaire Maîtresse PD : Pharmacodynamique PEG :Polyéthylène-Glycol PK : Pharmacocinétique RBP :Reference Biological Product RCP :Résumé des Caractéristiques du Produit SA :Substance Active SBP :SimilarBiological Product SMR : Service Médical Rendu UE : Union Européenne VD :Volume de Distribution WCB :WorkingCell Bank , Banque Cellulaire de Travail xiv Table des matières : Introduction générale :……………………………………………. 1 Partie théorique ………………………….2 CHAPITRE 1 : GENERALITES…………………………………………..3 I. Définition : ……………………………………………………………....3 1. Médicament ……………………………………………………………….… 3 2. Médicament générique……………………………………………………… 4 3. Médicament biologique………………………………………………………5 4. Médicament biosimilaire…………………………………………………….7 II. Les bio-médicaments :………………………………………………….7 1. Histoire du médicament biologique…………………………………………7 2. Classification ………………………………………………………………….8 3. Complexité du médicament biologique……………………………………10 3.1. Complexité liée à la molécule : ………………………………………….10 3.1.1. Poids moléculaire :……………………………………10 3.1.2. Organisation spatiale……………………………….10 3.1.3. Modification post-traductionnelle…………………11 3.2. Complexité liée au développement et à la production :………………12 3.2.1. Source biologique ……………...……………………12 3.2.2.La qualité……………….……………………………13 3.2.3.Procédé de fabrication………………………………14 3.3. Complexité liée au produit fini :………………………………………14 3.3.1. Micro-hétérogénéité ………………………………...14 3.3.2. Immunogénicité……………………………………..16 xiv 4. Intérêt et application des Biomédicaments :…………………………………17 III. Médicament biosimilaire :……………………………………….19 1. Concept de biosimilarité :……………………………………………..19 2. Développement et production :………………………………………..20 2.1. Considération qualité …………………………………………21 2.2. Considération préclinique …………………………………….22 2.3. Considération clinique………………………………………..23 2.3.A. Pharmacodynamie et pharmacocinétique ………23 2.3.B. Essais clinique……………………………………..24 2.3.C. Immunogénicité…………………………………….25 3. L’interchangeabilité :……………………………………………………25 CHAPITRE 2 : REGLEMENTATION………………………………….26 I. Cadre réglementaire dans différents pays du monde :…………...26 1. L’organisation mondiale de la santé :……………………………………………...26 2. L’agence européenne du médicament :…………………………………………….27 2.1. Définition : ……………………………………………………………………….27 2.2. Les comités scientifiques : ………………………………………………………27 2.3. Rôle de l’EMA : ………………………………………………………………….27 3. La FDA :……………………………………………………………………………..28 3.1. Définition : ……………………………………………………………………….28 3.2. L’organigramme de l’FDA : ……………………………………………………29 3.3. Rôle de l’FDA : ………………………………………………………………….29 xiv 4. Le conseil international d’harmonisation :………………………………………30 4.1. Définition : ……………………………………………………………………..30 4.2. L’Organigramme de l’ICH : ………………………………………………….30 4.3. Rôle de l’ICH :………………………………………………………………… 31 5. L’agence National des produits pharmaceutique ANPP :………………………32 5.1. Définition :……………………………………………………………………… 32 5.2. Rôle de l’ANPP : ………………………………………………………………..32 II. Commun technical document CTD :………………………………34 1. Définition :…………………………………………………………………………...34 2. L’organisation triangulaire du CTD :…………………………………………….34 2.1. Module 1 – Informations Administratives Régionales : …………………….34 2.2. Module 2 – Résumés du CTD………………………………………………… 34 2.3. Module 3 – Qualité…………………………………………………………….35 2.4. Module 4 – Sécurité : rapports d'études non cliniques…………………….35 2.5. Module 5 – Efficacité : rapports d'études cliniques………………………… 35 III. Les brevets des Médicaments biologique : ………………………38 1. Définition :………………………………………………………………………….38 2. Le brevet de protection :……………………………………………………………39 3. Le brevet de fabrication :…………………………………………………………..39 Partie Pratique…………………….40 xiv Objectif du travail ………………………………………………………………………….41 Description terrin de stage……………………………………………………………….. 41 Materiel et methode………………………………………………………………………. 42 I. Procédure d’enregistrement des médicaments en Algérie……..43 1. Pré-soumission ………………………………………………………43 2. Soumission du dossier d’enregistrement………………………… 46 2.1 Organisation du dossier d’enregistrement (format CTD)…. 46 2.1.1 Le module 1………………………………………………46 2.1.2 Le module 2…………………………………………….. 49 2.1.3 Le module 3 ……………………………………………...49 2.1.4 Le module 4……………………………………………..51 2.1.5 Le module 5 …………………………………….……….52 2.2 Passage par la commission d’enregistrement……….……….53 2.3 Exonération dans le cas d’un médicament générique……… 54 2.4 Passage par la commission des prix………………………….58 2.5 Evaluation finale par la commission d’enregistrement……… 59 3.Obtention de la décision d’enregistrement………………………………60 II. Les études de comparabilité entre le produit biosimilaire et le produit de référence :………………………………………………61  Démonstration de la biosimilarité………………………………61 1. Etudes de comparabilités Chimique : Attributs de Qualité………….62 1.1 Choix et exigences du médicament biologique de référence…….62 1.2 Démonstration de la similarité des attributs de qualité…………63 1.2.1 Système d’expression……………………………………..63 1.2.2 Procédé de Fabrication…………………………………..64 1.2.2.1 Développement d’une lignée cellulaire……………64 1.2.2.2 Culture cellulaire : expansion cellulaire et uploads/Sante/ memoire-finale.pdf