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HAL Id: dumas-01903504 https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01903504 Submitted on 24 Oct 2018 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Distributed under a Creative Commons Attribution - NonCommercial - NoDerivatives| 4.0 International License L’horloge biologique et les rythmes circadiens impliqués dans le risque de cancer du sein chez les travailleuses de nuit Gabriela Martins Caetano To cite this version: Gabriela Martins Caetano. L’horloge biologique et les rythmes circadiens impliqués dans le risque de cancer du sein chez les travailleuses de nuit. Médecine humaine et pathologie. 2018. dumas-01903504 AVERTISSEMENT Cette thèse d’exercice est le fruit d’un travail approuvé par le jury de soutenance et réalisé dans le but d’obtenir le diplôme d’Etat de docteur en médecine. Ce document est mis à disposition de l’ensemble de la communauté universitaire élargie. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l’auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l’utilisation de ce document. D’autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt toute poursuite pénale. Code de la Propriété Intellectuelle. Articles L 122.4 Code de la Propriété Intellectuelle. Articles L 335.2-L 335.10 UNIVERSITÉ PARIS DESCARTES Faculté de Médecine PARIS DESCARTES Année 2018 N° 42 THÈSE POUR LE DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE L’horloge biologique et les rythmes circadiens impliqués dans le risque de cancer du sein chez les travailleuses de nuit Présentée et soutenue publiquement le 6 avril 2018 Par Gabriela MARTINS CAETANO Née le 12 mars 1990 à Figueiró dos Vinhos (Portugal) Dirigée par M. Le Professeur Damien Léger, PU-PH Jury : M. Le Professeur Dominique Choudat, PU-PH ………………………………………………….… Président M. Le Professeur François Guillon, PU-PH Mme Le Docteur Émilie Pépin, CCA 2 Remerciements Mes remerciements vont en premier lieu au Professeur Dominique Choudat qui, en prenant connaissance de mon travail déjà réalisé sur la chronothérapie et le cancer, et de mon intérêt par le sujet m’a orienté vers le Professeur Damien Léger. Votre participation à ma soutenance de thèse en tant que président du jury est un grand honneur pour moi. Merci pour votre engagement dans l’enseignement de la Médecine du Travail. Je remercie le Professeur Damien Léger qui m’a suggéré ce sujet d’actualité qui regroupe à la fois la chronobiologie et la santé au travail. Pour vos remarques pertinentes, vos conseils avisés, votre disponibilité ainsi que votre accueil au sein du Centre du Sommeil et de la Vigilance, merci. Je tiens à remercier les deux autres membres du jury, le Professeur François Guillon et le Docteur Émilie Pépin, pour l’intérêt que vous avez bien voulu porter à mon travail en acceptant de prendre part à ce jury. Un grand merci au Docteur Pasquale Innominato qui a accepté de relire une partie de mon travail, même à distance. Merci pour vos commentaires et pour l’opportunité de discuter des données les plus récentes et des perspectives apportées par l’étude des rythmes circadiens. Je remercie l’Institut national de recherche et de sécurité pour la prévention des maladies professionnelles et des accidents du travail, où j’ai réalisé mon stage précédent, pour m’avoir facilité l’accès à des ouvrages et articles de référence. Merci à tous ceux avec qui j’ai pu discuter de la problématique de mon travail de façon plus ou moins informelle. Enfin, merci à toutes les personnes qui ont contribué d’une façon ou d’une autre à ma formation médicale, académique et personnelle. Ce sont des personnes que j’ai rencontré à Figueiró dos Vinhos, à Coimbra, à Bruxelles ou à Paris. C’est aussi ma famille qui m’a appris la valeur du travail et du temps. Il est impossible de tous les citer. Un grand « obrigada » à tous. 3 Table des matières PREAMBULE .................................................................................................................................... 8 INTRODUCTION ............................................................................................................................... 9 PREMIERE PARTIE : L’ANATOMIE DU TEMPS .................................................................................. 12 CHAPITRE 1 : LE SYSTEME ENDOGENE DE MESURE DU TEMPS ....................................................................... 12 1.1.1 L’HORLOGE BIOLOGIQUE : UN AVANTAGE SELECTIF .............................................................................. 12 1.1.2 LE SYSTEME CIRCADIEN : CARACTERISTIQUES FONDAMENTALES .............................................................. 13 1.1.3 L’ORGANISATION INTERNE DU TEMPS : UNE STRUCTURE D’ORCHESTRE .................................................... 14 1.1.4 LES GENES DE L’HORLOGE ET LES MECANISMES MOLECULAIRES .............................................................. 16 PARTIE 2 : TRAVAIL DE NUIT ET RISQUE DE CANCER DU SEIN ........................................................ 19 CHAPITRE 1 : LE CANCER DU SEIN .......................................................................................................... 19 2.1.1 DEFINITION .................................................................................................................................. 19 2.1.2 DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES / STATISTIQUES ................................................................................... 19 2.1.3 FACTEURS DE RISQUE CONNUS OU PRESUMES ..................................................................................... 21 CHAPITRE 2 : LE TRAVAIL DE NUIT .......................................................................................................... 25 2.2.1 DEFINITION .................................................................................................................................. 25 2.2.2 DONNEES STATISTIQUES ................................................................................................................. 27 CHAPITRE 3 : LA CANCEROGENICITE DU TRAVAIL DE NUIT ............................................................................ 28 2.3.1 ÉVOLUTION HISTORIQUE ................................................................................................................. 28 2.3.2 ÉTUDES EPIDEMIOLOGIQUES RECENTES .............................................................................................. 30 2.3.3 LES META-ANALYSES ...................................................................................................................... 36 2.3.4 RATIONNEL BIOLOGIQUE DU PROCESSUS DE CANCEROGENESE CHEZ LE TRAVAILLEUR POSTE / DE NUIT ........... 47 2.3.5 SYNTHESE .................................................................................................................................... 51 PARTIE 3 : REPÈRES EN SANTÉ AU TRAVAIL .................................................................................... 56 CHAPITRE 1 : LA PREVENTION DES RISQUES PROFESSIONNELS ...................................................................... 56 3.1.1 RECOMMANDATIONS HAS ET PROGRAMME NATIONAL DE DEPISTAGE ORGANISE ...................................... 56 3.1.2 MESURES ET CONTRE-MESURES DE PREVENTION ................................................................................. 58 3.1.3 INTERVENTIONS SUR LE LIEU DE TRAVAIL ............................................................................................ 59 3.1.4 CONTEXTE REGLEMENTAIRE ............................................................................................................. 61 3.1.5 LE CAS DANOIS, LE SCEPTICISME HOLLANDAIS ET LE CONTEXTE FRANÇAIS ................................................. 65 3.1.6 ROLE DU MEDECIN DU TRAVAIL ........................................................................................................ 66 3.1.7 EXERCICE DE REFLEXION SUR DES CAS THEORIQUES .............................................................................. 70 CONCLUSION ................................................................................................................................. 77 BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................................. 79 4 Liste des tableaux Tableau 1. Mots-clés utilisés dans la stratégie de recherche bibliographique. ...................... 11 Tableau 2. Termes couramment employés dans l’étude des rythmes biologiques et leurs définitions. .............................................................................................................................. 16 Tableau 3. Facteurs de risque connus ou présumés de cancer du sein identifiés dans la littérature scientifique. ........................................................................................................... 24 Tableau 4. Identification des études retenues par les travaux d'experts et des articles inclus dans les méta-analyses sur les associations entre le risque de cancer du sein et le travail posté et/ou de nuit et/ou autres facteurs de perturbation circadienne. Les références complètes se retrouvent dans l’Annexe 1. .............................................................................. 41 Tableau 5. Principaux résultats quantitatifs de neuf méta-analyses évaluant le risque de cancer du sein chez les femmes ayant un travail de nuit et/ou posté. ................................... 44 Tableau 6. Principales conclusions émises par les auteurs des méta-analyses évaluant le risque de cancer du sein chez les femmes ayant un travail de nuit et/ou posté et principales limites et/ou remarques. ........................................................................................................ 46 Tableau 7. Voies mécanistiques potentielles entre la perturbation circadienne et les perturbations du sommeil et l'oncogenèse mammaire (tableau traduit et adapté de Samuelsson et al. [33] ) ........................................................................................................... 51 Tableau 8. Principaux apports des études épidémiologiques récentes pour les connaissances sur le risque de cancer du sein en lien avec l'exposition au travail de nuit ............................ 54 Tableau 9. Contexte réglementaire français : définitions du travail de nuit, suivi médical (réglementation en vigueur au 31 janvier 2018). .................................................................... 62 5 Liste des figures Figure 1. Illustration du système circadien. ............................................................................ 18 Figure 2. Complexité des facteurs de risque du cancer du sein. ............................................. 23 Figure 3. Schéma illustratif de différents éléments d’exposition du travail posté agissant par des mécanismes physiopathologiques présumés et résultant en effets délétères chroniques sur la santé.. ............................................................................................................................ 50 Figure 4. Aspects liés aux effets de l’exposition au travail posté et/ou de nuit, dont certains évaluables en santé au travail. ................................................................................................ 76 6 Liste des annexes Annexe 1. Références complètes des études retenues par les travaux d'experts et des articles inclus dans les méta-analyses sur les associations entre le risque de cancer du sein et le travail posté et/ou de nuit et/ou autres facteurs de perturbation circadienne…………………………………86 7 Liste des abréviations ADN Acide désoxyribonucléique ANSES Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail CIRC Centre international de recherche sur le cancer ECHA European chemicals agency HAS Haute Autorité de Santé HER2 Facteur de croissance épidermique humain 2 IC 95% Intervalle de confiance à 95% IMC Indice de masse corporelle INRS Institut national de recherche et de sécurité pour la prévention des maladies professionnelles et des accidents du travail NHS Nurses Health Study NHS2 Nurses Health Study 2 NSC Noyaux suprachiasmatiques OMS Organisation Mondiale de la Santé PNC Personnel navigant commercial SNS Système nerveux sympathique UaMT6s 6-sulfatoxymélatonine urinaire 8 Préambule Une expérience [1] à la fois fictive et factuelle nous interpelle de façon très percutante sur les questions du travail de nuit et de l’exposition lumineuse à des moments inadaptés d’un point de vue chronobiologique. Comme préambule de cette thèse, l’abstract de ce commentaire est ici reproduit. « La plupart des humains pensent au travail de nuit et à la lumière nocturne autant que les poissons s’interrogent sur l'eau. » “A thought experiment places Henry Ford and Thomas Alva Edison in a modern regulatory environment. In a utopian occupational world devoid of night-shifts or artificial light, Ford wants to uploads/Sante/ thexe-martins-caetano-gabriela-dumas.pdf