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N° de thèse : 25 JURY : M. ANDRÈS Cyrille (Président) M. JANNIN Vincent (Direct

N° de thèse : 25 JURY : M. ANDRÈS Cyrille (Président) M. JANNIN Vincent (Directeur) M. ARTUR Yves M. COLLIN Bertrand (Membre invité) Université de Bourgogne UFR des Sciences de Santé Circonscription Pharmacie THÈSE Présentée à la Faculté de Pharmacie de Dijon pour l’obtention du Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie soutenue publiquement le 9 septembre 2016 par Margaux MÉTIN Née le 27 février 1991 à Dijon (21) MISE SOUS FORME SOLIDE DES FORMULATIONS LIPIDIQUES PAR CHARGEMENT DE SUPPORTS MÉSOPOREUX Ce document est le fruit d’un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à la disposition de la communauté universitaire élargie. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l’auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement dans la rédaction de vos travaux. D’autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pénale. AVERTISSEMENT N° de thèse : 25 JURY : M. ANDRÈS Cyrille (Président) M. JANNIN Vincent (Directeur) M. ARTUR Yves M. COLLIN Bertrand (Membre invité) Université de Bourgogne UFR des Sciences de Santé Circonscription Pharmacie THÈSE Présentée à la Faculté de Pharmacie de Dijon pour l’obtention du Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie soutenue publiquement le 9 septembre 2016 par Margaux MÉTIN Née le 27 février 1991 à Dijon (21) MISE SOUS FORME SOLIDE DES FORMULATIONS LIPIDIQUES PAR CHARGEMENT DE SUPPORTS MÉSOPOREUX Université de Bourgogne UFR des Sciences de Santé - Pharmacie ANNEE 2015/2016 Vice-Doyen : M. Yves ARTUR Professeurs ARTUR Yves Biochimie générale et clinique CHAMBIN Odile Pharmacotechnie GROS Claude Chimie organique HEYDEL Jean-Marie Biochimie, biologie moléculaire LACAILLE-DUBOIS Marie-Aleth Pharmacognosie LESNIEWSKA Eric Biophysique MARIE Christine Physiologie OFFER Anne-Claire Pharmacognosie TAN Kimny Chimie thérapeutique TESSIER Anne Physiologie VERGELY-VANDRIESSE Catherine Physiopathologie, génétique PU-PH KOHLI Evelyne Immunologie, Virologie GIRODON François Hématologie Professeurs Emérites ROCHETTE Luc Physiologie BELON Jean-Paul Pharmacologie Maîtres de Conférences ANDRES Cyrille Pharmacotechnie ASSIFAOUI Ali Pharmacotechnie BASSET Christelle Immunologie, hématologie BERARD Véronique Pharmacotechnie BETELLI Laetitia Chimie analytique BOUYER Florence Pharmacologie BOUYER Frédéric Chimie physique, Chimie générale CACHIA Claire Biomathématiques COLLIN Bertrand Pharmaco-imagerie, radiopharmacie DESBOIS Nicolas Chimie organique FAURE Philippe Biochimie générale et clinique GUELDRY Serge Biologie cellulaire LEMAITRE Jean-Paul Bactériologie NEIERS Fabrice Biochimie, biologie moléculaire, enzymologie ROCHELET Murielle Chimie analytique SEGUY Nathalie Mycologie médicale, botanique SEIGNEURIC Renaud Biophysique TABUTIAUX Agnès Droit et Economie de la Santé VIENNEY Fabienne Biophysique WENDREMAIRE Maëva Toxicologie MCU-PH BOULIN Mathieu Pharmacie clinique FAGNONI Philippe Pharmacie clinique LIRUSSI Frédéric Toxicologie, toxicovigilance SAUTOUR Marc Biodiversité végétale et fongique SCHMITT Antonin Pharmacologie, Pharmacocinétique PRCE ROUXEL Virginie Anglais AHU GOULARD DE CURRAIZE Claire Bactériologie CRANSAC Amélie Pharmacie Clinique PAST Officine MACE Florent MORVAN Laetitia Enseignants Contractuels Officine MICHIELS Yves SOLARI Marie-Alexandra NOTE L’UFR des Sciences de Santé - Circonscription Pharmacie de Dijon déclare que les opinions émises dans les thèses qui lui sont présentées doivent être considérées comme propres à leurs auteurs, et qu’elle entend ne leur donner ni approbation, ni improbation. SERMENT En présence des Maîtres de la Faculté, des Conseillers de l’Ordre des Pharmaciens et de mes condisciples, je jure : D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement. D’exercer, dans l’intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience et de respecter non seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement. De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humaine. Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères si j’y manque. REMERCIEMENTS À Vincent JANNIN, Merci de m’avoir fait confiance pour mener ensemble ce projet passionnant. Merci pour ta disponibilité, ton écoute et ta pédagogie. À Cyrille ANDRÈS, Merci de me faire l’honneur de présider ma soutenance de thèse. Merci de partager avec moi ton enthousiasme et tes connaissances en galénique, sans oublier ta disponibilité, ta bonne humeur et tes projets toujours plus fous ! À Yves ARTHUR, Merci d’avoir accepté de juger mon travail. Merci pour votre investissement et votre sensibilité auprès des étudiants. À Bertrand COLLIN, Merci pour ta rigueur professionnelle, ton ouverture d’esprit, et ta bienveillance. À mes collègues, Stéphanie, Cédric et Yann. Un grand merci pour votre investissement à mes cotés, vos conseils avisés et votre gentillesse. À ma famille, mes proches, mon parrain et ma Mareine, Pougnou... À mon papa, Merci de m’avoir donné le goût de l’aventure et de la navigation. À mes acolytes de toujours Anne-France, Eloïse, Juju et Idaline. Merci de refaire le monde avec moi et de le parcourir ensemble. Aux pharmas avec qui j’ai partagé mes plus belles années d’étude. Merci à mon bureau du TeD et à celui de la Congrès team pour ces expériences inoubliables et tellement enrichissantes. Spécial thanks à la team Chaton : Laura, Macou, Gollion, Gandhi, Dupond, Laurine, Major, Caro... Mais aussi à la Meute (Jess, Rosé, Nino, Jacob, Bibiche…) aux faluchards, aux extés (Besak succursale), aux vieux et aux différentes corpos (Réda, Rémi, Robin…). Mes plus beaux souvenirs pharma c’est grâce à tous les rattrapages, les évènements, et les soirées passés à vos côtés. À Anaïs, Merci pour ta générosité et ta bienveillance, merci pour ces années en coloc et nos overdoses d’avocats et de PVF(C). Merci d’avoir été ma binôme indus’ de choc, et surtout merci d’avoir partagé et de partager encore plein de bons moments ensemble et à travers le monde ! À ma Môôôman, Merci de nous avoir fait confiance, de nous avoir transmis ton courage et ta motivation sans oublier ton petit grain de folie. À Moumoune, Merci pour ta patience à toute épreuve au cours des études de tes sœusœurs chéries d’amour. Merci d’être chaque jour une grande sœur attentionnée, déterminée, lucide et aventurière. À Chouchou, parce que c’est chouette d’être deux depuis et pour toujours ♥… 9 TABLE DES MATIÈRES LISTE DES ABRÉVIATIONS ................................................................................................................... 11 INTRODUCTION ................................................................................................................................... 12 BIBLIOGRAPHIE .................................................................................................................................. 14 1. LES FORMULATIONS LIPIDIQUES AUTO-EMULSIONNABLES POUR LA DELIVRANCE DE PRINCIPES ACTIFS FAIBLEMENT HYDROSOLUBLES ............................................................................................... 14 1.1. CLASSIFICATION BCS DES PRINCIPES ACTIFS SELON AMIDON ......................................................................... 14 1.2. CLASSIFICATION DES FORMULATIONS LIPIDIQUES SELON POUTON .................................................................... 16 2. LES FORMULATIONS LIPIDIQUES AUTO-EMULSIONNABLES ............................................................ 17 2.1. DEFINITION .................................................................................................................................... 17 2.2. COMPOSITION ................................................................................................................................. 17 2.2.1. Phase huileuse ....................................................................................................................... 18 2.2.2. Tensio-actifs .......................................................................................................................... 18 2.2.3. Co-tensioactifs ....................................................................................................................... 18 2.2.4. Co-solvants ........................................................................................................................... 19 2.3. INFLUENCE DES FORMULES SMEDDS SUR LE PRINCIPE ACTIF ......................................................................... 19 2.3.1. Dispersion et solubilisation du principe actif............................................................................... 19 2.3.2. Maintien en solution du principe actif ........................................................................................ 20 2.3.3. Amélioration de la biodisponibilité du principe actif ..................................................................... 20 3. LE SYSTEME DIGESTIF ..................................................................................................................... 21 3.1. MECANISME DE DIGESTION DES LIPIDES................................................................................................... 21 3.1.1. La lipase gastrique humaine .................................................................................................... 22 3.1.2. La lipase pancréatique humaine ............................................................................................... 22 3.1.3. La Carboxyl Ester Hydrolase, CEH ............................................................................................ 22 3.2. MECANISME D’ABSORPTION DES LIPIDES .................................................................................................. 23 3.3. EFFETS DES LIPIDES SUR L’ABSORPTION DES PRINCIPES ACTIFS : CORRELATION IN VITRO-IN VIVO ............................. 23 4. MISE SOUS FORME SOLIDE DES FORMULATIONS LIPIDIQUES ........................................................ 24 4.1. LES SUPPORTS MESOPOREUX ................................................................................................................ 24 4.1.1. Définition .............................................................................................................................. 24 4.1.2. Caractérisation des supports ................................................................................................... 25 4.1.3. Chargement et interactions physico-chimiques .......................................................................... 26 4.2. PROPRIETES DES SMEDDS SOLIDES ...................................................................................................... 27 4.2.1. Propriétés d’écoulement .......................................................................................................... 27 4.2.2. Intégrité des formulations lipidiques chargées sur support mésoporeux ........................................ 29 MATÉRIELS ET MÉTHODES ................................................................................................................... 31 1. MATIERES PREMIERES ..................................................................................................................... 31 1.1. PRINCIPES ACTIFS ............................................................................................................................. 31 1.2. EXCIPIENTS LIPIDIQUES ...................................................................................................................... 32 1.3. SUPPORTS MESOPOREUX ..................................................................................................................... 32 1.3.1. Gels de silice mésoporeux : Mesoporous Silica Gel (MSG) ........................................................... 32 1.3.2. Aluminosilicates de magnésium : Magnesium Aluminosilicate (MAS) ............................................. 33 1.3.3. Silices pyrogénées : Granulated Fumed Silica (GFS) ................................................................... 33 10 1.3.4. Autre support ........................................................................................................................ 33 2. PREPARATION DES SMEDDS SOLIDES ............................................................................................. 34 2.1. FORMULATIONS LIPIDIQUES LIQUIDES ..................................................................................................... 34 2.2. CHARGEMENT SUR SUPPORTS SOLIDES .................................................................................................... 35 3. CARACTERISATIONS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOCHIMIQUES DES SMEDDS SOLIDES ................... 35 3.1. SURFACE SPECIFIQUE ET DISTRIBUTION DU VOLUME DES PORES ....................................................................... 35 3.2. GRANULOMETRIE .............................................................................................................................. 36 3.3. APTITUDE AU TASSEMENT .................................................................................................................... 36 3.4. APTITUDE A L’ECOULEMENT .................................................................................................................. 36 3.5. TAILLE DES DISPERSIONS .................................................................................................................... 36 3.6. ACTIVITE SPECIFIQUE ......................................................................................................................... 37 4. DIGESTION DES FORMULATIONS SMEDDS SOLIDES ........................................................................ 37 4.1. PREPARATION DES MILIEUX DE LIPOLYSE ET DE L’ENZYME DE DIGESTION ............................................................ 37 4.2. MESURE DE L’ACTIVITE SPECIFIQUE DE LA PANCREATINE ................................................................................ 38 4.3. LIPOLYSE DES FORMULES .................................................................................................................... 38 5. ÉTUDE DE STABILITE DES SMEDDS SOLIDES ................................................................................... 39 6. ANALYSE DES RESULTATS ................................................................................................................ 39 RÉSULTATS ET DISCUSSION ................................................................................................................ 40 1. SMEDDS SOLIDES A BASE DE PIROXICAM 10MG .............................................................................. 40 1.1. FABRICATION DES SMEDDS SOLIDES ..................................................................................................... 40 1.2. CARACTERISATION DES SMEDDS SOLIDES............................................................................................... 43 1.3. DIGESTIBILITE IN VITRO DES SMEDDS SOLIDES ........................................................................................ 45 1.4. STABILITES DES SMEDDS SOLIDES ....................................................................................................... 49 1.4.1. Résultats .............................................................................................................................. 49 1.4.2. Discussion ............................................................................................................................. 53 2. SMEDDS SOLIDES A BASE DE CINNARIZINE 25MG .......................................................................... 54 2.1. FABRICATION DES SMEDDS SOLIDES ..................................................................................................... 54 2.2. CARACTERISATION DES SMEDDS SOLIDES............................................................................................... 55 2.3. CAPACITE DE LIBERATION DE LA FORMULE SELF DEPUIS LES SMEDDS SOLIDES ................................................... 56 2.4. DIGESTIBILITE DE LA FORMULE SELF CHARGEE SUR LES SMEDDS SOLIDES ....................................................... 59 2.4.1. Accessibilité des formules ....................................................................................................... 59 2.4.2. Digestibilité in vitro de la formule SELF ..................................................................................... 61 uploads/Sante/ metin-thesephie.pdf