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18/12/2020 Modéliser l’épidémie de COVID-19 (résumé) https://covid-ete.ouvaton.

18/12/2020 Modéliser l’épidémie de COVID-19 (résumé) https://covid-ete.ouvaton.org/Rapport7_resume.html 1/18 Préambule De l’épidémiologie mathématique Nos travaux Comprendre l’épidémie Décrire l’épidémie Nombre de reproduction temporel Phylodynamique Effet du confinement Prévisions L’après confinement Endiguement ou atténuation ? Sources et remerciements Modéliser l’épidémie de COVID-19 (résumé) Groupe de modélisation de l’équipe ETE (https://www.mivegec.ird.fr/fr/contact/160-francais/equipes/1205-ete) (Laboratoire MIVEGEC (http://mivegec.ird.fr), CNRS, IRD, Université de Montpellier) Le 23 avril 2020 Préambule Ce rapport a servi de base à une discussion avec une commission de l’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques (OPECST). Nos rapports (http://covid- ete.ouvaton.org) sont à visée académique, fruit d’un travail de recherche fondamentale indépendant des autorités compétentes en matière de santé. En matière de santé publique et pour toute question, nous recommandons de consulter et suivre les instructions officielles disponibles sur https://www.gouvernement.fr/info-coronavirus (https://www.gouvernement.fr/info-coronavirus). R0 18/12/2020 Modéliser l’épidémie de COVID-19 (résumé) https://covid-ete.ouvaton.org/Rapport7_resume.html 2/18 De l’épidémiologie mathématique La rencontre des calculs mathématiques et de la santé publique est classiquement datée au XVIII siècle. À cette époque, l’Europe découvre la variolisation – importée d’Asie où elle pratiquée depuis plusieurs siècles déjà –, c’est-à-dire l’inoculation volontaire du virus de la variole à partir de survivants à cette maladie. La question est alors de savoir si cet acte, précurseur de la vaccination, doit être encouragé dans le but d’assurer une protection collective malgré une mortalité collatérale non négligeable. En estimant, à partir de l’étude d’équations différentielles, un gain de trois ans d’espérance de vie par variolisation collective, le travail de Daniel Bernoulli (1760, Acad. Roy. Sci. (https://gallica.bnf.fr/ark:/12148/bpt6k3558n/f220.image.r=daniel%20bernoulli)) est ainsi considéré comme le point de départ de l’épidémiologie mathématique. Au même moment, Leonhard Euler met en évidence une égalité connue depuis sous le nom d’équation d’Euler- Lotka (https://en.wikipedia.org/wiki/Euler%E2%80%93Lotka_equation) qui est encore aujourd’hui centrale dans l’estimation de paramètres épidémiologiques clés, comme le nombre de reproduction (http://bioinfo-shiny.ird.fr:3838/Rt/). Bernoulli supposait toutefois que la probabilité qu’un individu contracte la maladie (l’incidence) était constante au cours du temps. Si cette hypothèse est acceptable pour des maladies endémiques, qui circulent constamment au cours de l’année, elle ne s’applique pas aux vagues épidémiques. En effet, au début d’une épidémie, la proportion d’individus contagieux (la prévalence) augmente exponentiellement. En rendant l’incidence proportionnelle à la prévalence, Kermack et McKendrick (1927, Proc R Soc Lond A (https://doi.org/10.1098/rspa.1927.0118)), sur l’exemple de la peste en Inde, introduisent la non-linéarité dans les modèles épidémiologiques et jettent les bases du plus connu d’entre eux, le modèle SIR (pour “Sensible”, “Infecté”, “Retiré”). L’immense majorité des modèles actuellement utilisés (comme par exemple notre modèle SEAIR (http://covid- ete.ouvaton.org/Rapport3_Modele.html) sur le COVID-19) en dérivent. En parallèle, le développement du champ des probabilités au sens large, a permis aux approches statistiques et stochastiques d’investir les sujets de santé publique, regroupées sous le nom de biostatistiques, sur lesquelles reposent les analyses de données actuelles en biomédecine, qu’il s’agisse de maladies infectieuses ou non. Les méthodes les plus récentes, à l’image de la phylodynamique, ont enfin été permises par le développement informatique d’une part, et des capacités de séquençage génétique d’autre part. Comme tous les modèles, ces approches simplifient la réalité afin de répondre à une question scientifique précise. En conséquence, le choix d’une question claire et cernée doit doit précéder celui du modèle le plus adapté. En effet, un modèle ne peut être à la fois réaliste et généraliste, sans parler d’autres contraintes comme la parcimonie, l’identifiabilité, l’intelligibilité. On peut distinguer trois grands types d’utilisation des modèles : ième 18/12/2020 Modéliser l’épidémie de COVID-19 (résumé) https://covid-ete.ouvaton.org/Rapport7_resume.html 3/18 comprendre : l’ambition d’un modèle est d’éclairer notre compréhension d’un phénomène dynamique, en fournissant un cadre de raisonnement adapté, quantifié, manipulable et falsifiable, pour pallier aux limites d’une analyse intuitive et verbale. En particulier, un modèle peut être utilisé comme validation logique (proof-of-concept) d’une conjecture. décrire : en analysant des données, un modèle permet de mieux comprendre et de résumer l’information sur l’état d’un phénomène voire d’estimer quantitativement des paramètres qui ne sont pas directement mesurables (par exemple l’effet qu’a le confinement sur la propagation de l’épidémie de COVID-19). prévoir : les données du passée et du présent contiennent un signal qui fournit des indications sur les variations à venir. Une fois identifié ce signal et son comportement, des prédictions de la dynamique épidémique peuvent être réalisées, en explorant une diversité de scénarios selon l’incertitude sur des paramètres mal connus. L’ajustement du modèle aux données empiriques et l’analyse de sensibilité sont deux méthodes qui permettent d’apprécier le potentiel explicatif d’un modèle. Il existe ensuite une myriade d’approches de modélisation dont la revue ne fait pas l’objet de ce rapport. Citons quand même les distinctions entre modèles déterministes vs. stochastiques (les seconds introduisent des processus aléatoires), modèles avec vs. sans structure spatiale, modèles compartimentés vs. individu-centrés, modèles avec vs. sans effet mémoire, modèle avec vs. sans évolution génétique… Les approches les plus appropriées dépendent de la question posée. Cette diversité méthodologique ainsi que la nécessité de choisir des valeurs pour les paramètres inconnus (par exemple la distribution du temps passé en service de réanimation) explique que différents modélisateurs aboutissent à différents résultats quantitatifs. Nos travaux Comprendre l’épidémie Cet axe de travail est porté par Mircea T. Sofonea. Afin de mieux cerner la propagation de l’épidémie, nous avons développé un modèle à compartiments. Celui-ci est décrit sur le site de notre application COVIDSIM-FR (http://bioinfo- shiny.ird.fr:3838/COVIDSIM-FR/) qui permet de visualiser l’effet de diverses mesures de contrôle. Schématiquement, notre modèle suppose qu’à un instant donné, chaque individu peut être rangé dans l’une des catégorie suivantes : sensibles (leur nombre est ) : ils sont susceptibles d’être infectés avec une probabilité qui dépend du nombre de personnes infectées ainsi que des éventuelles mesures de santé publique ( correspond à la classe d’âge de la personne, qui détermine un risque moyen de complications), Si i 18/12/2020 Modéliser l’épidémie de COVID-19 (résumé) https://covid-ete.ouvaton.org/Rapport7_resume.html 4/18 infectés non critiques ( ) : ils développent une infection par le SARS-CoV-2 qui ne nécessite pas d’hospitalisation mais est contagieuse, infectés critiques ( ) : leur infection s’accompagne de complications respiratoires qui nécessiteront une prise en charge en services de réanimation et soins intensifs (cf. infra), en réanimation ( ) : c’est un stade qui suit l’infection critique et correspond aux données de Santé Publique France sur le nombre de patients hospitalisés en réanimation, immunisés ( ) : l’ensemble des individus guéris, on suppose que leur mémoire immunitaire les protège d’une ré-infection par le SARS-CoV-2 (au moins d’ici la fin de l’année), décédés ( ) : cette classe correspond aux personnes décédées après être passées en réanimation. Diagramme de flux représentant la structure du modèle. Les transitions avec une flèche bleue se produisent chaque jour avec une probabilité de 1. La grande originalité de ce modèle est qu’il est en temps discret. En effet, classiquement, comme on s’intéresse à ce qui se passe dans un futur lointain, on utilise plutôt des modèles en temps continu à l’aide d’équations différentielles. L’avantage des modèles en temps discret est qu’ils peuvent être beaucoup plus précis sur le temps court car ils permettent de prendre en compte des effets de mémoire. Pour illustrer cet effet, considérons deux individus infectés par le COVID-19, A et B. Alors qu’A a été infecté il y a deux semaines, B a été infecté il y a seulement 3 jours. Dans notre modèle avec mémoire, la probabilité qu’A guérisse ou ne soit plus contagieux le lendemain est plus importante que celle de B, tandis que dans un modèle sans mémoire classique (à base d’équations différentielles ordinaires), ces probabilités sont égales, ce qui est moins réaliste. Cet aspect prend la forme d’une succession de sous-classes dans le diagramme ci-dessus, Ji Yi Hi Ri Di 18/12/2020 Modéliser l’épidémie de COVID-19 (résumé) https://covid-ete.ouvaton.org/Rapport7_resume.html 5/18 dont le deuxième indice ( à pour par exemple) correspond aux nombres de jours écoulés depuis le début de l’infection. C’est cette succession de sous-classe qui permet de garder la mémoire de l’historique d’infection de chaque individu. Grâce au modèle en temps discret, nous parvenons à bien capturer les séries temporelles de courbes d’incidence. En particulier, l’augmentation rapide du nombre de décès journaliers est très difficile à expliquer sans effet mémoire dans le modèle. Ce modèle permet de comprendre aussi les effets qu’ont les variations des différents paramètres clés sur la propagation de l’épidémie. Décrire l’épidémie Cet axe de travail est porté par Samuel Alizon, Mircea T. Sofonea, Gonché Danesh et Bastien Reyné. Un nombre clé en épidémiologie est le nombre de reproduction de base, aussi appelé . Biologiquement, il correspond au nombre moyen de personnes que contamine une personne contagieuse au cours de son infection au début de l’épidémie. Pour l’épidémie de COVID-19 en France, dans notre Rapport n°1 (http://covid- ete.ouvaton.org/Rapport1_R0_France.html), nous avons estimé sa valeur entre 2,5 et 3,5. Toutefois, cette estimation comporte deux limites importantes : d’une part les données d’incidence utilisées (nombre de nouveaux cas détecté chaque jour) sont soumises aux changements des consignes de dépistage, d’autre part, le temps de génération (le temps entre le date à laquelle une personne est infectée et celle à la quelle elle infecte une autre personne en moyenne) est inconnu pour la France. Une uploads/Sante/ modeliser-l-x27-epidemie-de-covid-19-resume 1 .pdf