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STABILITÉ DES MÉDICAMENTS Présenté par Dr CHIKH PLAN DU COURS: I- DÉFINITIONS I

STABILITÉ DES MÉDICAMENTS Présenté par Dr CHIKH PLAN DU COURS: I- DÉFINITIONS II- OBJECTIFS DES ÉTUDES DE STABILITÉ III-FACTEURS INFLUENÇANT LA STABILITÉ IV. CONDITIONS POUR LESQUELLES DES ÉTUDES DE STABILITÉ SONT EXIGÉES V- TYPES D’ÉTUDES DE STABILITÉ VI. PROTOCOLE D’UNE ÉTUDE DE STABILITÉ VII- PRÉDICTION DE LA DURÉE DE VALIDITÉ I- DÉFINITIONS: 1-STABILITÉ D’UN MÉDICAMENT Selon l’ICH: « L’aptitude d’un médicament à conserver ses propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et biopharmaceutiques dans les limites spécifiés, pendant toute sa durée de validité. » ICH: international conference on harmonisation of technichal requirements for registration of pharmaceuticals Un médicament devient instable dans les cas suivants:  Perte en PA > 5%.  Produits de dégradation > limites spécifiées.  Changement des caractères organoleptiques.  Changement du pH.  Test de dissolution non conforme.  Altération de la qualité microbiologique. 2- DATE LIMITE D’UTILISATION OU DATE DE PEREMPTION :  C’est la date jusqu'à laquelle le médicament est censé rester conforme aux spécifications s’il est conservé correctement.  Cette date doit figurer en clair sur les conditionnements primaire et secondaire.  Elle est précédée des mentions : « à utiliser avant… » ou « date limite d’utilisation… ». « date de péremption… » II-OBJECTIFS DES ÉTUDES DE STABILITÉ: 1.SUR LE PA SEUL: • Déterminer la stabilité intrinsèque • Déterminer les Produits de dégradation • Déterminer la durée de validité et conditions de stockage. • Orienter le choix des méthodes de contrôle sur le produit fini, • Orienter les conditions d’études de stabilité du produit fini. 2. SUR LE PRODUIT FINI: • Identifier les produits de dégradation provenant de l’interaction des différents composants de la formule, • Déterminer la durée de validité • Déterminer les conditions de conservation pendant le stockage et en cours d’utilisation. III-FACTEURS INFLUENÇANT LA STABILITÉ DES MÉDICAMENTS: Facteurs Extrinsèques Facteurs Intrinsèques La température Système médicamenteux L’humidité Interactions PA-excipients l’oxygène Interactions contenant-contenu La lumière pH Autres facteurs Chiralité Polymorphisme 1- FACTEURS EXTRINSÈQUES: LA TEMPÉRATURE: le facteur de dégradation potentiel le plus actif et le plus permanent. La chaleur peut:  entrainer des modifications de l’état physique (dureté, viscosité, fusion des suppositoires, inversion de phase des émulsions....) Catalyser les réactions chimiques.  entrainer le développement des micro-organismes Le froid peut: Augmenter la viscosité Sursaturation ( précipitation du PA ,croissance des cristaux des suspensions) L’HUMIDITÉ : Elle peut agir par : Hydrolyse: pénicillines Modification des caractères physiques : dureté, friabilité… Hydratation : en atmosphère ambiante humide, certains composés s’hydratent par reprise d’eau ( glycérine). Effervescence lente. Développement de micro-organismes (bactéries et moisissures). Humidité relative faible : Perte en eau pour les formes liquides en conditionnement plastiques semi-perméable. Efflorescence . L’OXYGÈNE : oxydation préférentielle de certains groupements (hydroxyles, hétérocycles aromatiques, groupement diène des corps gras insaturés …) et des vitamines. LA LUMIÈRE : Une modification des caractères physiques et organoleptiques (coloration des solutions d’iodures par libération d’iode). Photo oxydation (réactions d’oxydo réduction, réarrangement des cycles, ou dépolymérisation). Formation de radicaux libres qui vont amorcer les réactions de dégradation. AUTRES FACTEURS : La contamination microbienne pendant la fabrication Les manipulations brutales : Autoclavage, Broyage, Compression importante, les chocs et les vibrations lors du transport 2- FACTEURS INTRINSÈQUES : SYSTÈME MÉDICAMENTEUX ET ÉTAT PHYSIQUE DU MILIEU): Les systèmes médicamenteux à entropie élevée sont moins stables .(émulsions , suspensions). les formes sèches sont le plus souvent stables par rapport aux formes liquides. INTERACTION PA-EXCIPIENTS : Elles peuvent être de deux sortes : Interactions sans réactions chimiques directes avec les excipients mais qui peuvent être favorisées par ceux-ci. Il s’agit essentiellement de réactions d’hydrolyse, d’oxydation du PA. Interactions correspondant à des réactions chimiques covalentes entre PA-excipients prévisibles par rapport à la structure chimique du PA. INTERACTION CONTENU-CONTENANT : Adsorption du PA Absorption La perméation Migration des composés de bas poids moléculaire du contenant vers le contenu PH ET STABILITÉ : Les réactions d’hydrolyses sont très souvent dépendantes du pH Chercher toujours le PH de stabilité optimale. CHIRALITÉ OU ÉPIMÉRISATION : Due à la présence dans sa structure d’au moins un carbone asymétrique (énantiomères) la chiralité peut entraîner une conversion d’un énantiomère à un autre suite à : L’interaction de la molécule avec l’un des composant de la forme (solvant, impuretés du PA) ; Lors de la fabrication (température, force de compression…). Sur le plan pharmacologique: on peut avoir une diminution de l’activité pharmacologique. POLYMORPHISME : Modification des propriétés physicochimiques (solubilité, point de fusion,…) IV. CONDITIONS POUR LESQUELLES DES ÉTUDES DE STABILITÉ SONT EXIGÉES : EN AMONT DE LA COMMERCIALISATION: mise au point -Princeps médicament -Générique => Pour obtenir l’AMM EN AVAL DE LA COMMERCIALISATION: site fabrication, changements formule, procédé de fabrication, conditionnement primaire. Prolongation de la durée de validité V- TYPES D’ÉTUDES DE STABILITÉ : 1- ETUDES DE STRESS : •Réalisés en phase de développement sur le PA seul et sur les formules provisoires. •Elles sont dites « drastiques » ou « études de dégradation forcée » . Conditions : Température : ( 50°, 60,70°…) Humidité relative: > 75% Milieu oxydant (H2O2, air atmosphérique, O2) Lumière : rayonnement UV et visible en absence ou en présence d’air ou d’oxygène. pH : soit en milieu acide (HCl 0,1N), soit en milieu basique (NaOH 0,1N) à chaud ou à froid. 2- ETUDES EN TEMPS ACCÉLÉRÉES : Etudes durant lesquelles le produit subit des conditions « difficiles » par rapport aux conditions habituelles de stockage. Ces conditions permettent : • d’accélérer la vitesse de dégradation chimique ou de changements physiques d’un produit ; • réduire la durée des études de stabilité permettant un gain de temps et d’argent ; Ces études accélérées sont exigées par la réglementation mais doivent être complétées par un troisième type d’études ( en temps réel) pour confirmer la stabilité du produit. 3-ETUDES EN TEMPS RÉEL : Réalisés dans des conditions climatiques identiques aux conditions climatiques du pays de commercialisation. But: confirmer la durée de validité prédite ou la prolonger. l’ICH divise le monde, en 04 zones climatiques: Zones climatiques Conditions d’étude en temps réel Températures Hygrométries Zone I Climat tempéré 21°C 45 % HR Zone II climat méditerranéen et subtropical 25° C 60 % HR Zone III Climat chaud et sec 3O° C 35 % HR Zone IV Climat chaud et humide 30° C 65% HR Zones climatiques selon l’ICH: L’Algérie est un pays appartenant à la zone II VI. PROTOCOLE D’UNE ÉTUDE DE STABILITÉ: 1- TAILLE ET SÉLECTION DES LOTS: Minimum(03) lots Minimum de taille pilote Même formulation, même conditionnement que les futurs lots industriels 2- FRÉQUENCE DES TESTS: • Etudes accélérées: 0, 3 et 6 mois • Etudes en temps réel: La 1ère année : chaque 03 mois La 2ème année : chaque 06 mois Au-delà : annuellement 3 - LES CONDITIONS DE STOCKAGE: Elles dépend de: Propriétés du principe actif Nature de la forme pharmaceutique, matériau de conditionnement primaire Type d’étude à réaliser Conditions climatiques de la zone de commercialisation. : ICH donne les différentes conditions de stockage pour le produit fini: Conditions générales Au réfrigérateur Au congélateur À T< (-20°c) Contenants imperméables Contenants semi-perméables Cas produits finis à conserver dans des conditions générales: ETUDES Conditions de conservation Durée minimale de l’étude à l’enregistrement Temps réel 25°C ± 2°C 60 % ± 5% HR 25°C ± 2°C 60 % ± 5% HR 12 mois 12 mois Accélérées 40°C ± 2°C 75 % ± 5% HR 40°C ± 2°C 75 % ± 5% HR 6 mois 6 mois 4- MATÉRIEL ET ÉQUIPEMENTS DE STOCKAGE: • Essais temps réel: -Echantillothèques sans équipements spécifiques • Essais accélérés: • -Armoires de stabilité (étuves) -Réfrigérateurs thermo statés) Enceinte climatique 5- MÉTHODES D’ANALYSE: Elles doivent être validées Spécifiques Sensibles Exactes Reproductibles 6- SPÉCIFICATIONS: Les tests portent sur toutes les caractéristiques du produit susceptibles de modifier sa qualité, sécurité ou son efficacité, à savoir : Propriétés physiques : aspect -friabilité couleur -limpidité désintégration -viscosité dureté -sédimentation Propriétés chimiques: Modification du pH. Teneur en PA. Taux des conservateurs. Taux de produits de dégradations Propriétés biopharmaceutiques : taux et vitesse de dissolution Propriétés microbiologiques : propreté, stérilité 7-EVALUATION DES RÉSULTATS Princeps: 12 mois en temps réel durée de validité 6 mois en accélérée provisoire de 24 mois + Engagement Générique: 6 mois en temps réel durée de validité 6 mois en accélérée provisoire de 24 mois + Engagement VII- PRÉDICTION DE LA DURÉE DE VALIDITÉ: Loi d’ARRHÉNIUS: Pour pouvoir prédire la durée de validité d’un médicament on doit suivre les étapes suivantes: Détermination de l’ordre de la réaction de dégradation. Evaluation de la variation de la vitesse en fonction de la température. Extrapolation de la vitesse de dégradation à température réelle en utilisant la loi d’Arrhenius Déduction de la durée de validité à T= 25°c 1/ DÉTERMINATION DE L’ORDRE DE LA RÉACTION : Étude de l’évolution de la [ PA] en fonction du temps et à T° constante Tracer la courbe [PA] =f (t) Plusieurs tracés sont possibles. La vitesse V est exprimée par l’équation suivante : dC : quantité de produit transformé dans l’intervalle de temps dt. C : concentration au temps t de la substance active. K : constante de vitesse, exprime uploads/Sante/ pharm3an-galenique-stabilite-mdcts.pdf