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Cours DCEM3 – Polyarthrite rhumatoïde – Mise à jour du 20/03/2011 Service de rh

Cours DCEM3 – Polyarthrite rhumatoïde – Mise à jour du 20/03/2011 Service de rhumatologie du Pr Meyer, CHU Bichat 1 Polyarthrite rhumatoïde Etiologie, diagnostic, évaluation, principes de traitement et surveillance Module 14 - Pathologie de l'appareil locomoteur - rhumatologie DCEM3 Internat n° 121 - Mise à jour 2011 • La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques de l'adulte. • Elle touche 0,53 p.100 de la population française. • Sa cause est inconnue, mais on incrimine l'interaction d'une prédisposition génétique et de facteurs d'environnement toxiques et infectieux notamment. ÉTIOLOGIE A. Génétique de la PR Les jumeaux homozygotes sont plus souvent concordants pour la PR (15 à 30 %) que les jumeaux dizygotes (5 à 10 %). Plusieurs gènes vont intervenir dans le déterminisme de la PR. Ils comptent pour 60 % environ dans le risque de développer la maladie. Le plus connu est le gène HLA-DRB1 situé sur le chromosome 6 humain (ce gène à lui tout seul représente 30 % du risque génétique à développer une PR) : certains allèles sont associés de façon statistiquement significative : DRB1*0401, 0404, 0405, 0408, 0101, 0102, 1001 et 1402. Nombre de ces allèles ont en commun une séquence sur le troisième segment hypervariable appelé épitope partagé. Environ 75 % des patients caucasiens d'Europe du Nord sont porteurs de l'un de ces allèles contre 25 % environ dans la population générale. Les autres gènes sont actuellement en cours de localisation sur le génome et divers gènes candidats font l'objet d'études sur des populations de PR et leurs parents. Le 2ème gène de susceptibilité confirmé est PTPN22 qui code pour une phosphatase impliquée dans la transduction du signal des récepteurs clonotypiques des lymphocytes T (TCR) et B (BCR). Bien d'autres gènes de susceptibilité à la PR ont été, soit confirmés, soit encore en attente de réplication sur une cohorte indépendante. Ils peuvent être classé selon la fonction de la protéine pour laquelle ils codent : signalisation intracellulaire/transduction, transcription, voies de co-stimulation et récepteurs membranaires. Nombre de ces gènes sont associés non seulement à la PR, mais également à d'autres maladies autoimmunes (tableau I). Tableau I : Principaux facteurs de susceptibilité génétique impliqués dans le déterminisme de la polyarthrite rhumatoïde Gène Localisation Fonction Sous-type de PR Présentation de l’antigène HLA-DRB1* 6p21 Présentation d’antigène SE : - 0401, O402 - 0404, 0405, 0408 - 1001, 1402 - 0101, 0102 ACPA+ - 0301 ACPA- Transduction du signal et signalisation intra-cellulaire PTPN22 1q13-3 Signalisation TCR et BCR ACPA+ TNFAIP3/OLIG3 6q23 Signalisation TNFR/voie NFkB ACPA+ TRAF1 9q33 Signalisation TNFR/voie NFkB ACPA+ Facteurs de transcription IRF5 7q32 Voie IFN type I ACPA+ STAT4 2q32-2 Voie IFN γ ACPA+ c-Rel 2q13 Voie NFkB expression de CD40 Voies de co-stimulation et récepteurs membranaires CTLA4 2q33 Co-stimulation T CD40 20q12 Co-stimulation T/voie NFkB Enzymes de citrullination PADI-4 1p36 Citrullination (peptidyl arginine déiminase 4) PR asiatiques B. Facteurs d'environnement Ils restent mal connus. Le premier est le tabac, en particulier pour les PR avec facteurs rhumatoïdes et anticorps anti- protéines citrullinées (ACPA). Il existe une interaction gène-environnement assez forte, notamment entre HLADRB1* portant Cours DCEM3 – Polyarthrite rhumatoïde – Mise à jour du 20/03/2011 Service de rhumatologie du Pr Meyer, CHU Bichat 2 l'épitope partagé et le tabac chez les PR avec ACPA. Plusieurs agents infectieux joueraient également un rôle déclenchant, mais peut-être de façon indirecte : • Le virus EBV a des propriétés d'activateur polyclonal des lymphocytes B. Les lymphocytes T de PR, semblent déficients pour contrôler la prolifération des lymphocytes B déclenchée par l'EBV. • Les mycobactéries ont été incriminées par l'intermédiaire de protéines du choc thermique, HSP 65kD, susceptibles de déclencher une réponse proliférative T croisée avec certaines protéines du choc thermique des chondrocytes humains. • Diverses bactéries d'autre nature produisent aussi différentes HSP, telle DNAJ, capables de reconnaître certaines molécules HLA de classe II DRB1*0404. • Les superantigènes bactériens peuvent stimuler de nombreux clones T dont certains sont particulièrement représentés dans les synoviales de polyarthrite rhumatoïde. • Certaines bactéries de la flore buccale produisent une peptidyl arginine déïminase (PAD) capable de citrulliner les protéines riches en arginine. Les protéines citrullinées antigéniques pourraient susciter la production d'anticorps correspondants (ACPA). Porphyromonas gingivalis est associé aux parodontopathies, affection fréquente dans la PR. Elle produit une PAD capable de citrulliner les protéines humaines. C. Mécanismes intermédiaires L'inflammation rhumatoïde, quelque soit la cause, résulte d'une infiltration de la synoviale par des cellules inflammatoires (lymphocytes T, lymphocytes B, monocytes macrophages) qui viennent renforcer le potentiel inflammatoire des synoviocytes résidants : type A d'origine macrophagique et type B d'origine mésenchymateuse fibroblastique. Les cellules présentatrices d'antigène (telles les cellules dendritiques) produisent des cytokines telles que l'IL18, l'IL12 et l'IL1 qui activent les lymphocytes T. Le TNFalpha joue également un rôle important de chef d'orchestre des cytokines proinflammatoires. Les monocytes macrophages produisent des facteurs d'angiogénèse tel que le VEGF qui favorisera l'apport de cellules inflammatoires. La réponse T spécifique est de type Th1 avec production d'IL2 et d'INFgamma, et plus accessoirement de type Th2 avec production d'IL4, d'IL10 et d'IL13. Les Th17 produisant de l'IL17A seraient un acteur important de la réaction immunologique et de l'ostéolyse produite par les ostéoclastes. A un stade plus évolué de la réaction inflammatoire, les monocytes macrophages produisent de grandes quantités d'IL1 et de TNF alpha dont l'activité ne peut être suffisamment freinée par leurs inhibiteurs naturels, IL1-Ra et récepteurs solubles de l'IL1 d'une part, récepteurs solubles du TNFalpha d'autre part. Les fibroblastes produisent également de l'IL1 et du TNFalpha, ainsi que des chimiokines (chimiotactiques) telles que l'IL8, des métalloprotéases et du NO, des radicaux libres, des prostaglandines PGE2. Le phénotype de ces fibroblastes synoviaux est proche de celui de cellules transformées avec expression de divers oncogènes (C-myc). Les chondrocytes participent aux phénomènes de chondrolyse en produisant de l'IL1 et des métalloprotéases et en diminuant ses capacités de synthèse des protéoglycanes. Enfin, les monocytes, stimulés par le TNFalpha et diverses molécules des lymhocytes T tel que RANK-ligand, se différencient en pré-ostéoclastes puis en ostéoclastes qui résorbent l'os sous chondral (figure 1). La réaction inflammatoire synoviale libère les PAD monocytaires et des polynucléaires qui vont citrulliner diverses protéines du tissu conjonctif (vimentine), du cartilage (collagène type II) et de protéines exsudées du plasma (fibrine). Dégradés par les cellules présentatrices d'antigène, les épitopes citrullinés seront présentés aux lymphocytes Th synoviaux par les molécules HLA de classe II portant l'épitope partagé (DRB1*04 et DRB1*01) déclenchant la production d'ACPA par les lymphocytes B. Les complexes immuns formés vont ainsi entretenir la réaction inflammatoire synoviale. DIAGNOSTIC Cours DCEM3 – Polyarthrite rhumatoïde – Mise à jour du 20/03/2011 Service de rhumatologie du Pr Meyer, CHU Bichat 3 Nous prendrons pour type de description la polyarthrite rhumatoïde chez la femme de 50 ans. A. Début Le début est progressif, insidieux : c'est la période des hésitations diagnostiques. Il est cependant très important de porter le diagnostic dès cette période car le traitement précoce est seul à même de limiter les risques de détérioration articulaire définitive (notion de "fenêtre d'opportunité" pour la meilleure efficacité des traitements de fond). C'est surtout la clinique et la biologie qui permettent l'orientation, la radiologie étant souvent sans particularité à ce stade. L'Association des Rhumatologues Américains a proposé en 1987 une série de critères pour la classification de la polyarthrite rhumatoïde (tableau II). Ils sont souvent pris en défaut à cette période précoce de l'évolution. Tableau II : Critères de l'American College of Rheumatology 1987 pour la classification de la polyarthrite rhumatoïde* 1. Raideur articulaire matinale : raideur matinale articulaire ou périarticulaire, durant au moins une heure avant l'amélioration maximale. 2. Arthrite d'au moins 3 groupes articulaires : gonflement des tissus mous ou épanchement (et non pas saillie osseuse isolée) d'au moins 3 groupes articulaires touchés simultanément, observés par un médecin. Les 14 groupes possibles sont, à droite ou à gauche, les IPP (interphalangiennes proximales), les MCP (métacarpo-phalangiennes), les poignets, les coudes, les genoux, les chevilles et les MTP (métatarso-phalangiennes). 3. Arthrite des articulati ons des mains : gonflement d'au moins un groupe articulaire (voir définition en 2) parmi poignets, IPP ou MCP. 4. Arthrite symétrique : atteinte simultanée des mêmes groupes articulaires (voir définition en 2) des deux côtés du corps (l'atteinte bilatérale des IPP, des MCP, ou des MTP est acceptable sans symétrie absolue). 5. Nodules rhumatoïdes : nodules sous-cutanés, sur les proéminences osseuses, les surfaces d'extension, ou dans les régions para-articulaires, observés par un médecin 6. Facteur rhumatoïde sérique mise en évidence de quantités anormales de facteur rhumatoïde sérique par une méthode dont les résultats sont positifs chez moins de 5 % des sujets témoins normaux. 7. Modifications radiologiques : modifications radiologiques typiques de polyarthrite rhumatoïde sur les radiographies de face des mains et des poignets, avec obligatoirement des érosions ou une décalcification osseuse évidente localisée des articulations atteintes ou de façon plus nette dans les régions adjacentes à ces articulations (des modifications d'allure seulement arthrosique ne conviennent pas). * Au moins 4 des 7 critères sont exigés Les critères 1 à 4 doivent être présents depuis au moins 6 uploads/Sante/ rono-echodoppler.pdf