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Médecine des maladies Métaboliques - Avril 2014 - Vol. 8 - N°2 125 Les insuline

Médecine des maladies Métaboliques - Avril 2014 - Vol. 8 - N°2 125 Les insulines, demain Dossier thématique © 2014 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés. Correspondance Serge Halimi Pôle DigiDUNE Clinique d’endocrinologie-diabète-nutrition Pavillon les Écrins Centre hospitalier universitaire de Grenoble 38043 Grenoble cedex mmmshal@gmail.com S. Halimi, N. Wion, A.-L. Coulon, P.-Y. Benhamou Pôle DigiDUNE Clinique d’endocrinologie-diabète-nutrition, Centre hospitalier universitaire de Grenoble ; Université Joseph-Fourier, Grenoble. Résumé Il demeure indispensable de mieux couvrir les besoins prandiaux en insuline chez les sujets insulino-traités. Le développement des analogues de l’insuline à action rapide a représenté une avancée significative pour réduire les excursions glycémiques post- prandiales, en regard des résultats obtenus avec les insulines humaines rapides, sans toutefois parvenir à une correction vraiment satisfaisante de ces glycémies. Il existe donc un réel besoin pour des insulines à action encore plus rapide (insulines ultrara- pides [UFIS]), ayant une mise en action plus courte (< 20 min) et une durée d’action plus brève après leur injection sous-cutanée. Afin d’obtenir un tel résultat, de nombreuses techniques ont été développées depuis près de deux décennies (tableau I). Certaines comprennent un changement dans la formulation de l’insuline, sous la forme de dimères et monomères (société Biodel), ou par l’addition d’excipients qui permettent d’accélérer la diffusion d’insuline dans la peau (hyaluronidase recombinante), ou l’utilisation de techniques de réchauffement de la peau (InsuPatch®, InsuPad®, InsuLine Medical), ou par l’utilisation de nouveaux systèmes d’injection sous-cutanée (micro-aiguilles, « jet injection » [Insujet®]). Les autres voies d’administration d’insuline sont encore à l’étude : nasale, pulmonaire. Il reste à déterminer lequel de ces programmes de développement arrivera en premier sur le marché, quels en seront les bénéfices thérapeutiques, la sécurité d’emploi et le coût. In fine, surtout, quelle en sera la tolérance locale, et quel accueil leur réservera leurs utilisateurs potentiels ? Mots-clés : Diabète – insuline – insuline ultrarapide – variabilité – glycémie post- prandiale – hypoglycémie – pompe à insuline – sécurité – coût. Summary There is a need for a better coverage of prandial insulin requirements, which remains insufficient. The development of insulin analogs, two decades ago, with a rapid-acting action (RAIAs) has represented a breakthrough for improving postprandial glycemic excursions in insulin treated patients with diabetes in comparison with previous regular human insulin, without reaching a satisfactory correction of these glycemia. Thus there is a real need for faster short acting insulin (i.e. ultrafast-acting insulins [UFIs]) with more rapid onset and shorter duration of action after subcutaneous injection and a lesser risk of hypoglycemia. For obtaining such results many techniques have been developed for nearly two decades (table I). Many options have been explored. Some include a change in the composition of insulin by adding excipients that allow to accelerate insulin diffusion in the skin (recombinant hyaluronidase), or to use new formulation of insulin, remaining in the form of dimers and monomers (Biodel), or by using new devices, warming the skin (InsuPatch®, InsuPad®, InsuLine Medical) or micro-needle and jet injectors (Insujet®) for subcutaneous injections or continuous subcutaneous insulin infusion (CSII). Finally alternative sites of insulin administration are still studied: nasal, pulmonary. It remains to determine which one of these programs will first arrive on the Les insulines ultra-rapides, et techniques pour accélérer l’action des insulines rapides Ultrafast insulin, and devices to accelerate the action of short-acting insulins © 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 22/11/2018 par Belhadj Mohamed (286469). Il est interdit et illégal de diffuser ce document. Médecine des maladies Métaboliques - Avril 2014 - Vol. 8 - N°2 126 Dossier thématique Les insulines, demain extracellulaire sous-cutanée, l’insu- line voit sa diffusion modifiée par des macromolécules qui limitent sa migra- tion vers le lit capillaire [4]. Pour rendre ce temps de diffusion suffisamment court, il convient d’agir sur plusieurs facteurs, rappelés dans le tableau II. On peut modifier l’insuline afin qu’elle soit biochimiquement plus vite disponible (libération rapide à partir d’hexamères ou disponibilité de dimères ou monomères d’emblée présents dans la préparation), ou par modification de l’interstitium afin d’accélérer la diffusion de l’insuline, etc. La mise sur le marché d’analogues rapides de l’insuline a déjà constitué un progrès par rapport aux insulines ordinaires humaines précédentes [5]. Mais, ils conservent la propriété de se constituer en hexamères en présence de zinc, qui est une forme plus stable pour sa conservation. Les proportions de mono- et di- et hexamères dépendent de différents facteurs, comme le pH. La vitesse de diffusion est inversement pro- portionnelle à la taille du dépôt (figure 1), donc de la dose et de la concentration de l’insuline injectée : U40 > U100 > U300 > U500 [1, 6, 7]. L’explication principale tient au fait que plus le dépôt d’insu- line est volumineux, plus la surface en contact avec les capillaires est impor- tante, et plus la résorption d’insuline est rapide [4]. Par ailleurs, les hexamères diffusent plus lentement vers le flux sanguin que les dimères et monomères, à cela s’ajoute les effets retardateurs que le tissu interstitiel exerce sur les multimères. Les analogues rapides de l’insuline actuels Les analogues rapides de l’insuline actuellement disponibles ont déjà, de par la modification de leur structure, ten- dance à se dissocier plus vite en dimères et monomères malgré leur forte concen- tration et ont déjà contribué à améliorer les GPP . Depuis plus de 10 années, ces nouvelles insulines sont sur le marché, trois en tout, lispro, asparte, glulisine, elles diffèrent peu en terme de pharma- cocinétique (PK) et pharmacodynamie (PD) [5]. Même si l’insuline glulisine se distingue par son absence de zinc, elle diabétiques de type 1 (DT1), l’absence de sécrétion d’insuline est totale. Chez les diabétiques de type 2 (DT2), la phase précoce de la sécrétion d’insu- line est très modeste ou abolie. Dans les deux situations, sous traitement, les glycémies post-prandiales (GPP) sont beaucoup plus élevées que chez le sujet sain. Ceci tient à la dynamique de mise à disposition de l’insuline, puisque injectée par voie sous-cutanée, et ainsi n’emprunte pas de façon sélective la voie portale. Ceci a pour conséquence de rendre l’insulinothérapie très impar- faite quant au contrôle post-prandial, qui joue un rôle quelle que soit la qualité du contrôle glycémique et, certainement, d’autant plus que les glycémies basales (à jeun, inter-prandiales) sont bonnes et les taux d’HbA1c (< 8,5 %) sont modé- rément élevés [2]. Réduire les GPP est donc un objectif clé, d’autant que cette phase semble jouer un rôle important dans les complications du diabète et que, de plus, la variabilité glycémique est également un élément très discuté pour son rôle, tant dans les complica- tions micro- que macrovasculaires [3]. L’insuline dans la peau La diffusion de l’insuline déposée dans la peau dépend de multiples fac- teurs. Après son dépôt dans la matrice Introduction Chez un sujet non diabétique, l’ingestion d’aliments active la sécrétion d’insuline très rapidement au niveau des cellules E des îlots de Langerhans, faisant suite à des mécanismes complexes, neuraux, hormonaux et métaboliques très fins, qui aboutissent à une variation glycémique très limitée. Contrairement à la sécrétion d’insuline inter-prandiale, surtout nocturne, qui est très modeste, la prise alimentaire est suivie d’une activation spectaculaire de cette sécrétion dont la dynamique est mul- tipliée par 100, voire par 1 000, après une charge glucidique préparant l’organisme à l’afflux d’hydrates de carbone afin de stimuler le captage par le muscle et freiner la production hépatique de glucose (PHG) dès le début de la phase prandiale. On considère qu’après un repas mixte, 50 % de la concentration maximale d’insuline dans le sang est atteinte entre la 16e et la 18e minutes, et le pic d’insuline (Tmax) est atteint en 30 à 45 minutes [1]. Cette réponse rapide conduit à une très faible excursion glycémique, même après l’in- gestion de forte quantité de glucides. Le freinage rapide de la PHG du foie joue un rôle déterminant dans cette homéostasie fine, et le fait que l’insuline du pancréas parvient au foie via la veine porte joue un rôle clé dans ce contrôle. Chez les sujets diabétiques, cette fine régulation est rompue. Chez les Tableau I. Les approches en cours pour accroître la vitesse d’action des insulines rapides [selon 22]. Approches techniques Changement de formulation des insulines • Application intradermique. • Accroître le débit sanguin local : – Chauffage au point d’injection • Élargir la surface de diffusion de l’insuline. • Injections intradermiques. • Adjonction de hyaluronidases. • Autres voies d’administration : – Pulmonaire – Spray nasal – Orale • Ajout d’excipients qui favorisent la présence de monomères et/ou dimères dans l’insuline injectée. • Ajout d’excipients qui augmentent le débit sanguin local. • Conception de nouvelles insulines analogues. market and what will be their safety and costs. Ultimately what will be the real benefit of these innovations for the patients, and their local tolerance and patients’ acceptance. Key-words: Diabetes – insulin – ultra-fast insulin – variability – postprandial glycemia – hypoglycemia – continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) – safety – cost. © 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 22/11/2018 par Belhadj Mohamed (286469). Il uploads/Sante/insuline-rapide-mmm.pdf