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Pharmacologie à l’ofﬁ cine © 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. AD

Pharmacologie à l’ofﬁ cine © 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. ADME : absorption, distribution, métabolisation, élimination Absorption d’un médicament L’absorption consiste à introduire le médicament dans la cavité buccale, soit pour qu’il y demeure soit de façon préalable à son ingestion/déglutition. Cela ne préjuge pas que les composants du médicament pourront traver- ser effectivement la muqueuse du tractus digestif pour atteindre le torrent circulatoire. Résorption du médicament La résorption correspond au passage du médicament, à partir de son lieu d’application, au travers des barrières anatomiques (peau, muqueuses, tissus) jusqu’au milieu intérieur (sang, liquide interstitiel). Les paramètres qui conditionnent la résorption sont nombreux : • forme galénique du médicament ; • propriétés physicochimiques du principe actif (hydrophilie, lipophilie, poids moléculaire, charge électrique) ; • dose (concentration) ; • état physiologique et état pathologique du sujet. Dans l’administration intraveineuse, la résorption est nulle, puisque le médicament est introduit directement dans le torrent circulatoire, ce qui correspond à une biodisponibilité de 100 % de la dose administrée. Distribution : liaison aux protéines plasmatiques Dans le sang, le médicament se trouve en équilibre entre deux états : la forme libre et la forme liée aux protéines plasmatiques. Seule la forme libre, appelée aussi « fraction libre », est active, car diffusible dans les tissus vers sa ou ses cibles biologiques, par opposition à la forme liée aux protéines, qui est inactive (car non diffusible vers ses cibles) et saturable, donc sensible aux phénomènes de compétition. 7 ADME : absorption, distribution, métabolisation, élimination 75 La liaison aux protéines plasmatiques dépend de la concentration en principe actif, de son afﬁ nité pour les protéines sanguines, du nombre de sites de ﬁ xations protéiques ainsi que de l’afﬁ nité de la molécule pour différents tissus. Il est important de noter qu’un niveau élevé de liaison aux protéines plasmatiques n’est pas nécessairement un obstacle à la diffusion vers les tissus. En effet, la dissociation des complexes [principe actif-protéine] s’opère selon le jeu des afﬁ nités et équilibres de concentra- tion entre les compartiments physiologiques. Cependant, les niveaux de liaison aux protéines plasmatiques peuvent être générateurs d’interactions médicamenteuses. En effet, la compétition qui survient entre plusieurs médicaments pour occuper un même site de liaison est susceptible d’aug- menter la fraction libre (active) des autres molécules, avec le risque associé d’effets secondaires ou toxiques éventuels. Métabolisation : les biotransformations et effet de premier passage hépatique Biotransformations La biotransformation d’un médicament est réalisée par des systèmes enzy- matiques présents dans la plupart des organes. Le foie est le principal organe de détoxiﬁ cation des xénobiotiques, notamment par les cytochromes P450 (CYP). Tous les médicaments ne subissent pas de biotransformations : ceux qui ne sont pas métabolisés demeurent sous forme dite inchangée. Pour les molécules métabolisées, les réactions de biotransformation aboutissent à convertir le principe actif en métabolite(s) moins actif(s) voire inactif(s), moins toxique(s) et plus facilement éliminé(s) – grâce à leur plus grande hydrophilie – que la molécule native. Plus rarement, il advient que certains métabolites acquièrent une activité que n’avait pas la molécule native ou soient plus actifs et/ou plus toxiques que la molécule dont ils dérivent. Dans le cas où une molécule inactive a un ou des métabolites porteurs de l’effet thérapeutique, il s’agit d’un promédicament ( pro-drug des Anglo- Saxons, à ne pas traduire par « prodrogue », voir chapitre 1). Les principales réactions de biotransformations sont classées en deux catégories : • les réactions de phase I, ou réactions de fonctionnalisation : – oxydation ; – réduction ; – hydrolyse ; • les réactions de phase II, ou réactions de conjugaison : – glucurono-conjugaison (conjugaison à l’acide glucuronique) ; – sulfo-conjugaison (conjugaison à l’acide sulfurique) ; 76 Éléments de pharmacocinétique pratique – glutathion-conjugaison (conjugaison au gluthation) ; – méthylation (conjugaison à un groupement méthyle : -CH 3 ) ; – acétylation (conjugaison à l’acide acétique). Ces réactions de biotransformation des médicaments ne sont pas mutuellement exclusives, puisqu’elles peuvent se combiner pour assurer l’inactivation et faciliter l’élimination de la molécule. Les réactions de biotransformation peuvent être à l’origine d’interactions médicamenteuses du type induction ou, à l’opposé, d’inhibitions enzyma- tiques, susceptibles d’inﬂ uencer les effets thérapeutiques attendus. Effet de premier passage hépatique L’effet de premier passage hépatique ( « ﬁ rst pass effect » ) est la conséquence, après une administration par voie orale, du drainage du principe actif, à partir de son site de résorption, par les vaisseaux mésentériques puis par la veine porte qui l’amène au foie. À ce niveau, le principe actif pourra subir des biotransformations et/ou être excrété par la bile et/ou rester sous sa forme native ; puis ce principe actif ou son ou ses métabolites accéderont par les veines sus-hépatiques à la circulation générale. La concentration sanguine du médicament sous sa forme native sera donc plus faible dans les veines sus-hépatiques que dans la veine porte : le premier passage hépatique constitue un facteur de variation des effets pharmacologiques des médica- ments. Certaines voies d’administration évitent cet écueil, comme les voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, sublinguale, transdermique, nasale, inhalée. Ces voies évitent aussi l’altération éventuelle des principes actifs par l’acidité gastrique ou par le métabolisme opéré par la ﬂ ore sym- biotique intestinale. Élimination L’élimination des médicaments et de leurs métabolites s’effectue par deux émonctoires principaux : le rein et l’appareil hépatobiliaire. Élimination rénale Le rein est l’émonctoire principal de la plupart des médicaments. Les méca- nismes impliqués sont la ﬁ ltration glomérulaire et la sécrétion tubulaire active, diminuées de la réabsorption tubulaire. Élimination hépatobiliaire Le foie est le deuxième plus important émonctoire de l’organisme. Les prin- cipes actifs et leurs métabolites sont éliminés, via la bile, dans le tractus digestif puis dans les selles (en l’absence d’un cycle entérohépatique). ADME : absorption, distribution, métabolisation, élimination 77 Autres Les autres modes d’excrétion incluent la sueur, la salive (mais elle est déglu- tie), les sécrétions lacrymales, le lait maternel, les phanères, les poumons. Ils représentent des modalités d’élimination quantitativement très secon- daires comparées aux deux émonctoires principaux. uploads/Finance/ 7-adme.pdf