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B i o t r a n s f o r ma t i o n d e s t o x i q u e s I N T R O D U C T I O N

B i o t r a n s f o r ma t i o n d e s t o x i q u e s I N T R O D U C T I O N De nombreux produits chimiques subissent une (transformation métabolique) dans les organes et les tissus; le site principal de ces réactions est le foie, puis les poumons, l'estomac, l'intestin, la peau et les reins. Williams (1959) a divisé les réactions de biotransformation en deux types principaux: les réactions de phase I:oxydation, réduction et hydrolyse, les réactions de phase II : conjugaison La biotransformation est donc un processus qui permet la conversion de la molécule mère en métabolites et ultérieurement en dérivés conjugués. Les métabolites et les conjugués sont généralement plus hydrosolubles et plus polaires, donc plus facilement excrétables. La biotransformation peut donc être considérée comme un mécanisme de détoxication par l'organisme. Cependant, dans certains cas, les métabolites sont plus toxiques que la molécule-mère : de telles réactions sont qualifiées de "bioactivation". La nature et l'intensité de la biotransformation d'un toxique varient d'une espèce à l'autre et même d'une souche à l'autre, cause fréquente des différences de toxicité constatées entre espèces. L'âge et le sexe de l'animal, l'exposition à d'autres xénobiotiques peuvent aussi modifier la biotransformation. La connaissance de ces facteurs est d'importance dans la conception des études toxicologiques et l'interprétation des dangers des toxiques pour la santé humaine. Enzymes de la biotransformation Les enzymes de la biotransformation se distinguent des autres enzymes par leurs moindre spécificité structurale : un même système enzymatique métabolise plusieurs substance étrangères. Les réactions métaboliques sont surtout catalysées par des enzymes localisés : Quelque Exemple d’enzymes et de leur localisation : Differentes ractions de biotransformation : On classe les réactions de biotransformation en 2 groupes : les réactions de phase I: oxydation, réduction et hydrolyse les réactions de phase II : conjugaison des corps étrangers ou des métabolites a des substrats endogènes. On a joute un 3eme groupe comprenant les biotransformations catalysées par la flore intestinale Réactions de phase I R é a c t i o n s d e d é g r a d a t i o n Hydroxylations aliphatiques : alcools primaires et secondaires Aliphatique ? - chaîne carbonée linéaire ou ramifiée ouverte. Hydroxylations aromatiques : phénols via époxydes intermédiaires Aromatique : se sont des chaînes fermées (série cyclique). N- hydroxylation La désalkylation L’oxydation peut s’opérer par des autres réactions de soustractions de radicaux alkyl, en particulier des déméthylations. Celles-ci peuvent porter sur un radical lié à : une fonction amine -NH-CH3 : (N-désalkylation) ou à une fonction -0-CH3 : (O-désalkylation), ou sur un groupement –S- CH3 : (S-désalkylation) Cette soustraction est catalysée par une oxydase à CYP450 qui fixe un atome d’oxygène sur le premier carbone du radical et détache ensuite celui-là sous forme d’aldéhyde. Ces désalkylations oxydatives se rencontrent dans plusieurs métabolismes : lysine, choline. Le radical méthyl est soustrait et oxydé en formaldéhyde. Réduction : Dans la plupart des réactions de réduction, la famille des cytochromes P450 est encore impliquée ainsi que les flavoprotéines. Hydrolyse De nombreux toxiques contiennent des liaisons sensibles à l’hydrolyse ce sont essentiellement des esters, des amides et des composés phosphorés. Les tissus de mammifères, y compris le plasma, contiennent de grandes quantités d'estérases non-spécifiques et d'amidases responsables de ces hydrolyses. Les estérases, généralement localisées dans la fraction soluble de la cellule, peuvent être classées sommairement en quatre catégories: 1. arylestérases hydrolysant les esters aromatiques, 2. carborylestérases hydrolysant les esters aliphatiques, 3. cholinestérases hydrolysant les esters dont le résidu est un alcool, 4. acétylestérases hydrolysant les esters dont la moitié acide est l'acide acétique. Contrairement aux estérases, les amidases ne peuvent être classées en fonction de leur spécificité pour leur substrat. De plus, l'hydrolyse enzymatique des amides se produit beaucoup plus lentement que celle des esters, probablement par manque de spécificité. Réactions de conjugaison Les réactions de phase II Les réactions de phase II impliquent plusieurs types de métabolites endogènes qui peuvent former des conjugués avec les toxiques eux-mêmes ou des métabolites. Ces conjugués sont généralement plus hydrosolubles et plus facilement excrétables. Glucuronoconjugaison C'est la forme de conjugaison la plus courante et la plus importante. L'enzyme catalysant cette réaction est l'UDP-glucuronyltransférase (uridine diphosphate glucuronyl transférase) et le coenzyme est l'UDPGA (acide uridine-5'-diphospho-a-D-glucuronique). L'enzyme est également localisée dans le réticulum endoplasmique. Quatre classes de produits chimiques sont capables de former des conjugués avec l'acide glucuronique : 1. les alcools aliphatiques ou aromatiques, 2. les acides carboxyliques, 3. les composés soufrés et 4. les amines. Sulfoconjugaison Cette réaction est catalysée par des sulfotransférases. Ces enzymes se trouvent dans la fraction cytosolique du foie, du rein et de l'intestin. Le coenzyme est le PAPS (3- phosphoadénosine-5'-phosphosulfate). Les groupes fonctionnels nécessaires pour la formation de sulfates sont les phénols, les alcools aliphatiques et les amines aromatiques. Méthylation Cette réaction est catalysée par des méthyltransférases. le coenzyme est la S-adénosylméthionine (SAM). La méthylation n'est pas la voie majoritaire de biotransformationd des toxiques , en raison de la plus grande disponibilité en UDPGA pour former des glucuronides, et, de plus, les produits méthylés ne sont pas nécessairement plus hydrosolubles. Acétylation L'acétylation implique le transfert de groupements acétyles sur des amines aromatiques primaires, des hydrazines, des hydrazides, des sulfonamides et certaines amines aliphatiques primaires. L'enzyme et le coenzyme nécessaires sont respectivement les N-acétyltransférases et l'acétyl coenzyme A Dans certains cas, comme pour l'isoniazide, l'acétylation provoque une diminution de la solubilité de l'amine et augmente sa toxicité. Conjugaison à des acides aminés Cette conjugaison est catalysée par des acides aminés déjà conjugués et le coenzyme A. Les acides carboxyliques aromatiques, les acides arylacétiques et les arylacides aryl-substitués peuvent former des conjugués avec des a-aminoacides, principalement la glycine, mais aussi avec la glutamine chez l'homme et certains singes, ou l'ornithine chez les oiseaux.  Conjugaison au glutathion Cette réaction importante est catalysée par des glutathion S-transférases et le glutathion comme cofacteur. Les conjugués subissent ultérieurement une coupure enzymatique et une acétylation pour former des dérivés N-acétylcystéine (acides mercapturiques) du toxique, facilement excrétés. Le glutathion peut se conjuguer avec les composés aliphatiques insaturés et déplacer les groupements nitrés dans les molécules. De nombreux métabolites électrophiles se forment au cours de la biotransformation des toxique :certains de ces métabolites peuvent réagir avec des constituants cellulaires et causer la mort de la cellule ou induire la formation de tumeurs. La fonction du glutathion est de réagir avec ces métabolites électrophiles et de prévenir ainsi leurs effets nocifs sur les cellules. Cependant, l'exposition à de grandes quantités de ces produits réactifs peut diminuer la quantité de glutathion disponible et provoquer des effets toxiques marqués. Le 3-méthylindole est bioactivé principalement dans les poumons, et après avoir abaissé la teneur en glutathion, produit des lésions pulmonaires (Adams et col], 1988). Certains conjugués du glutathion peuvent être toxique (Anders et coll, 1988). Activation dans le tube digestif Dans le milieu acide stomacal, les nitrites et certaines amines peuvent former des nitrosamines, dont certaines sont des cancérogènes puissants, et des nitrates, qui sous certaines conditions, peuvent être convertis en nitrites et induire de la méthémoglobinémie. Le cyclamate (édulcorant artificiel) est converti par les bactéries intestinales en cyclohexylamine, cause d'atrophie testiculaire. La cycasine est convertie en son aglycone, le méthylazoxyméthanol, hépatotoxique et inducteur potentiel de tumeurs. NATURE COMPLEXE DE LA BIOTRANSFORMATION Les toxiques subissent plusieurs types de biotransformation, produisant divers métabolites et conjugués. Les insecticides organophosphorés comme le fénitrothion, le chlorfenvinphos et l'ométhoate peuvent être métabolisés par désalkylation, oxydation, désulfuration ou hydrolyse, produisant jusqu'à dix métabolites différents. Le parathion (insecticide organophosphoré) est bioactivé par le foie en paraxon, inhibiteur beaucoup plus puissant de la cholinestérase que la molécule-mère. La perfusion de parathion par la veine cave, court-circuitant le foie, produit une faible inhibition de la cholinestérase, alors qu'un effet modéré est obtenu après perfusion par la veine porte; par ailleurs, la perfusion de paraoxon par la veine cave bloque presque complètement l'activité cholinestérasique, tandis que les effets sont négligeables après une perfusion par la veine porte, en raison de la détoxication hépatique. Un métabolite réactif formé par une réaction de phase I peut être métabolisé ultérieurement, comme c'est le cas avec le tétrachlorure de carbone ou l'halothane. La réaction de phase II peut produire aussi un métabolite réactif par exemple le 2- acétylaminofluorène, après N- hydroxylation, est acétylé ou forme des dérivés fortement réactifs avec le sulfate ou le glutathion. FACTEURS INFLUENCANT LA BIOTRANSFORMATION 1. Facteurs génétiques (génotypage) Exemples : -certain sujets possédant une pseudo cholinestérases atypiques incapable d’hydrolyser la succinylcholine manifestent une apnée plongée quand ils reçoivent ce médicament. -la capacité d’acétylation des amines aromatiques et des dérivés de l’hydrazine est sous contrôle génétique . Les sujets ayant une capacité d’acétylation limitée développent facilement : Une neuropathie périphérique lors d’un traitement par l’isoniazide. Un L.E.D lorsqu’ils absorbent de la procainamide . Un cancer vésical lorsqu’ils sont exposés aux amines aromatiques cancérigènes. Une methemoglobinémie lorsqu’ils sont exposés a l’aniline. 2. Facteurs physiopathologiques a. âge prématurés vieillards b. sexe -l’absorption orale du Cd est plus uploads/Finance/ biotransformation-des-toxiques 1 .pdf