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SYNTHÈSE mi decine/sciences 1995 ; li : 547-53 José M. Saez Hervé Lejeune Odile

SYNTHÈSE mi decine/sciences 1995 ; li : 547-53 José M. Saez Hervé Lejeune Odile Avallet René Habert Philippe Durand ADRESSES ----- f.M. Saez : directeur de recherche à l'Inserm. 11. Le jeune : frr aticien hospitalier, Hospices Ci vils de L yon. O. Avallet : char gé de recherche à l'Inserm. R. Habert: pro f esseur à l'université Paris VIII. P. Durand : dzrecteur de recherche à lïnra. Inserm-Inra U. 307, hôpital Debrous se, 29, rue Sœur-Bouvier, 69 ȯ22 Lyon Ce dex 05, France. m/s n'4, vol. I l, avril 95 Le contrôle des fonctions différenciées des cellules de Leydig Les cellules de Leydig, situées dans l'espace interstitiel tes ticulaire, entre les tubules séminifères, assurent la biosyn thèse des stéroïdes dont le plus important est la testostéro ne. Sécrétée dès la sixième semaine de la vie embryonnaire, celle-ci induit directement la différenciation des organes gé nitaux masculins. Le développement et la fonction des cel lules de Leydig sont sous le contrôle de l'hormone gonado trophine chorionique pendant le début de la vie fœtale puis de la LH (luteinizing hormone) : l'action des deux hormones est relayée par le même récepteur à sept domaines trans membranaires, couplé à l'adénylyl cyclase. Le maintien des récepteurs dépend directement de la LH . La régulation de la synthèse des androgènes par la LH semble modulée par de multiples facteurs, sécrétés au sein du testicule par les cellules de Sertoli et les cellules germinales, variant non seulement au cours de l'ontogenèse mais aussi selon le stade du cycle spermatogénétique dans le tubule voisin. L es cellules de Leydig, comme les cellules du cortex surréna lien, dérivent de l'épithélium cœlomique de la crête urogé nitale. Dans l'espèce humai ne, les précurseurs des cellules de Leydig fœtales sont identifiables par leur morphologie au cours de la hui tième semaine de gestation, mais la différenciation fonctionnelle est plus précoce car la testostérone, principal produit de sécrétion de ces cellules, est détectée dans le testicule fœtal entre la sixième et la septième semai ne de gestation. Une fois différen ciées, les cellules de Leydig occupent l'espace interstitiel testiculaire, entre les tubules séminifères [1, 2] . la testostérone. Pendant la vie fœta le, ce stéroïde induit directement la différenciation des structures in ternes du système génital masculin (épididyme, vésicule séminale et ca nal déférent) à partir du canal pri mitif de Wolff, et de façon indirecte, par l'intermédiaire de son dérivé, la dihydrotestostérone, la masculinisa rion des organes génitaux externes (urètre, prostate, pénis, scrotum) et du système nerveux central. Au mo ment de la puberté, la testostérone est responsable de l'apparition des caractères masculins secondaires. En plus de ces fonctions endocrines, la testostérone a une fonction paracri ne cruciale : elle est indispensable, en association avec la FSH, à l'initia tion et au maintien de la spermato- La fonction endocrine principale des cellules de Leydig est la sécré tion des androgènes, en particulier genèse. ---• 547 548 RÉFÉRENCES ----- l . Byskov AG. Differentiation ofmammalian embryonic gonad. Physiol Rev 1986 ; 66 : 71- 1 1 7. 2. Huhtaniemi 1, Pelliniemi LT. Fetal Leydig cells : cellular origin, morpho 1ogy, !ife span, and special functwnal features. - Pr oc Soc Exp Biol Med 1992 ; 201 : 125-40. 3. Hanukoglu 1. Steroidogenic enzymes : structure, function and role in regulation of steroid hormone biosynthesis. 1 Steroid Bio chem Mol Biol 1992 ; 43 : 779-804. 4. Labrie F, Simard J, Luu-The V, Bélanger A, Pelletier G. Structure, function and tis sue-specifie gene expression of 3ähydroxy sterOid dehydrogenase/5-ene-4-ene isome rase enzymes in classical and peripheral intracrine steroidogenic tissues. 1 Steroid Bio chem Mol Biol 1992 ; 43 : 805-20. 5. Simpson ER, Mahendroo MS, Means GD, Kilgore MW, Hinshelwood MM, Graham Lorence S, Amarneh B, lto Y, Fisher CR, Mi chael MD, Mendelson CR, Bulun SE. Aro matase cytochrome P450, the enzyme responsible for estrogen biosynthesis. E ndo crinol Rev 1994 ; 15 : 342-55. 6. Wilson JD, Griffin JE, Russell DW. Steroid 5a-reductase 2 deficiency. Endocrinol Rev 1993 ; 14 : 577-93. 7. Geissler WM, Davis DL, Wu L, Bradshaw KD, Pate! S, Mendonca BB, Elliston KO, Wilson lD, Russell DW, Andersson S. Male pseudofiermaphroditism caused by muta tions of testicular I7ähydroxysterOid dehy drogenase 3. Nature Genet 1994 ; 7 : 34-9. 8. Rhéaume E, Simard l, Morel Y, Mebarki F, Zachmann M, Forest MG, New MI, Labrie F. Congenital adrenal byperplasia due to point mutations in the . . type II 3ähydroxy steroid dehydrogenase gene. Nature Genet 1992 ; 1 : 239-45. 9. Kaplan SL, Grumbach MM, Aubert ML. The ontogenesis .of pituitary hormones and hypothalamic factors in the human testis. Maturation-o( central nervous system. Regu lation of anterior pituitary function. Recent Progr Horm Res 1976 ; 32 : 161-243: 10. Loosfelt H, Misrahi M, Atger M, Salesse R, Vu Hai-LuuThi MT,Jolivet A, Guiochon Mantel A, "Sar S, Jalla! B, Garnier J, Milgrom E. Cloning arid sequencing of porcine LH hCG receptor eDNA : variants lacking trans membrane domain. Science 1989 ; 245 : 525- 8. Il. McFarland KC, Sprengel R; Phillips HS, Kohler M, Rosemblit N, Nikolicsl{, Segaloff DL, Seeburg PH. Lutropin choriogonado tropin receptor : an unusual. member of the G protein-coupled receptor family. Science 1989 ; 245 : 494-9. . 12. Minegishi T, Nakamura K, Takakura Y, Miyamoto K, Hasega'Wa Y,'lbuki Y, Igarashi M. Cloning _ and : sequencing of numan LH/hCG re.Ç.eP-tor eDNA. Bzochem Bzophys Res Commun 1990 ; l 72 : l 049-54_ 1 Biosynthèse des stéroï des dans les cellules de Leydig Dans tous les tissus stéroïdogènes, le précurseur principal des stéroïdes est le cholestérol. Dans les cellules de Leydig, la conversion de cholestérol en testostérone implique trois hy droxylations (carbones 17, 20, 22), deux clivages (20-22 et 17-20), deux déshydrogénations (3ǥ et 17ǥ) et une isomérisation (̫45) (figure 1). Toutes ces réactions sont catalysées par des enzymes dont la structure des gènes et la localisation chromoso mique de ces derniers ont été déter minées [3-7] . Dans toutes les espèces étudiées, chaque cytochrome P-450 - cholestérol desmolase (P450 sec, pour side-chain cleavage) , 17a-hy droxylase (P450 17a) et aromatase (P450 arom) - est codé par un seul gène. En revanche, plusieurs gènes ont été trouvés pour les autres en zymes. Chez l'homme, deux gènes (1 et Il) et trois pseudo-gènes de la 3j3- hydroxystéroïde déshydrogénase (313- Cholestérol HSD) ont été clonés mais, dans les tissus stéroïdogènes, l'expression du type Il est prédominante et les ano malies de ce gène sont les seules res ponsables des déficits congénitaux-de cette enzyme [8] . !rois gènes ont été clonés, codant pour la 17j3-hydroxy stéroïde déshydrogénase. Le's types 1 et Il utilisent le NAD (H) et catalysent préféren tieliemen t· '1 'oxydation des androgènes et œstrogènes, tandis que le type prédominant dans le tes ticule (type III) utilise le NADP_(I;I) et catalyse préférentiellement la ré duction de l'androstènedione en tes tostérone. Les déficits congénitaux en 17j3-hydroxylase/ déshydrogéna,se sont dus, exclusivement, à une ano malie du gène codant pour l'enzyme de type III [7]. 1 Régulation endocrine des.cel/ules de Leydig L'hormone luté9trope hypophysaire (LH) et son homologue placentaire humain (hCG) sont les hormones principales qui règlent le développe- NADPH! 1 (Ch 15) NAD(P) Prégnénolone _ _ _ _ _ _ _ _ \ _ _ _ _ _ _ _ _ _. Progestérone 1 (Ch 1) 2 1 NADPH, 3 (Ch 10) NADPH, 3 17a - hydroxyprégnénolone NADPH 3 (Ch 10) Déhydroépiandrostérone NADPH 4 (Ch 9) ----1 17a - hydroxyprogestérone 2 ͬ NADPH-.... .1 3 NAD(P) + NADPH - - " ...;:. - - â ã !l4 - androstènedione · " â Œstrone 2 NAD(P) NAD PH -.... .1 4 (Ch 9) . . . 5 N(:āă5Ā 1 4 + NADPH Ă !l5 - androstènediol " - - ---' ""- - - - ã Teztostérone 2 ! Q \ Œstradiol ' 5 (Ch 15) DihyQr,otestostérone Figure 1. Représentation schématique de la biosynthèse des stéroï des dans les cellules de Leydig. 1. Cytochrome P450 cholestérol desmolase (P450scc) ; 2. 3^-hydroxystéroïde déshydrogénase Li;;_Li4-isomérase (3f3-HSD) ; 3. Cyto chrome P450 17a-hydroxylase/17-20 lyase (P450 17a) ; 4. 17^-hydroxystéroï de déshydrogénase ; 5. Cytochrome P450 aromatase (P450 arom) ; 6. Sa-ré ductase. La localisation chromosomique de chaque gène codant pour ces enzymes chez l'homme est indiquée (Ch) .. , m/s n•4, vol. 1 1, avril 95 Tableau 1 PRINCIPAUX FACTEURS PARACRINES INTRATESTICULAIRES CONTRÔLANT LES CELLULES DE LEYDIG Facteur Site de Mise en Régulation Cellules de Leydig production évidence Récepteu1 Effets Facteur(s) stéroïdogène(s) s Protéine FSH / (S) ND / stéroïdogenèse Facteur(s) inhibiteur(s) de la stéroïdogenèse s Protéine ND ' fonctions différenciées IGF-1 L, S ARNm FSH / (S) + / fonctions différenciées Protéine hCG / (L) TGF L, S, P ARNm FSH '- (S) + '- fonctions différenciées Protéine EGF!TGFa L, S, G, P ARNm ? + / stéroïdogenèse Protéine ' fonctions différenciées FGF L, S, G, P ARNm FSH / (S) + ' fonctions différenciées Protéine NGF G ARNm ? ? ? Protéine PDGF L Protéine / hCG (L) uploads/Geographie/ cellules-de-leydig-controle-des-fonctions-differenciees-1995-4-547-pdf.pdf