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Université de Montréal Évaluation du risque cancérigène associé à la contaminat

Université de Montréal Évaluation du risque cancérigène associé à la contamination de l’eau potable de puits municipaux par les nitrates/nitrites dans certaines régions rurales du Québec présenté par Sandrine Fleur Chébékoué Département de santé environnementale et santé au travail Faculté de Médecine Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l’obtention du grade de Maîtrise ès sciences en Santé environnementale et santé au travail Décembre, 2008 © Sandrine Fleur Chébékoué, 2008 ii Université de Montréal Faculté des études supérieures Ce mémoire intitulé : Évaluation du risque cancérigène associé à la contamination de l’eau potable de puits municipaux par les nitrates/nitrites dans certaines régions rurales du Québec présenté par : Sandrine Fleur Chébékoué a été évalué par un jury composé des personnes suivantes : Docteur Ada Vyskocil, président-rapporteur Docteur Robert Tardif, directeur de recherche, Docteur Patrick Levallois, codirecteur de recherche Docteur Kannan Krishnan, membre du jury Mémoire accepté le : 23 Décembre 2008 iii Résumé La spécialisation des techniques agricoles que nous connaissons ces dernières décennies, particulièrement dans les régions rurales, est à l’origine de l’abus de fertilisants. Ces derniers sont actuellement reconnus comme étant les causes principales de la contamination de l’eau souterraine par les nitrates. Suite à leur ingestion via l’eau potable, les nitrates sont transformés en nitrites par la flore buccale. Une fois dans l’estomac les nitrites réagissent avec certaines amines provenant de l’alimentation pour générer des nitrosamines cancérogènes. L’objectif de notre étude était d’estimer quantitativement l’excès de risque de cancer (ER) pour les populations de sept régions rurales du Québec qui consomme l’eau potable provenant de réseaux municipaux alimentés en eau souterraine. Le territoire à l’étude était caractérisé par une agriculture intensive d’élevage. Les médianes (et 95e centiles) régionales des concentrations de nitrates mesurées dans les réseaux de ces régions étaient de : 0,18 (2,74); 0,48 (10,35); 0,15 (1,28); 0,32 (11); 0,05 (0,76); 0,10 (4,69); 0,09 (2,13) mg N-NO3 -/l. Nous avons envisagé un scénario de transformation complète des nitrites et de certaines amines (diméthylamine, diéthylamine, n-butylamine, méthyléthylamine) en nitrosamines spécifiques : N-diméthylnitrosamine (NDMA), N-diéthylnitrosamine (NDEA), N-n- dibutylnitrosamine (NDBA) et N-méthyléthylnitrosamine (NMEA). Pour estimer la concentration de nitrites formés dans l’estomac, nous avons considéré une consommation définie d’eau potable, le volume de l’estomac et un taux de transformation des nitrates en nitrites. Supposant les quantités de nitrites et de chaque amine constantes pendant 1h, nous avons considéré la constante de nitrosation spécifique à chaque amine pour évaluer la dose d’exposition journalière à chaque nitrosamine équivalente formée. Par la suite, la combinaison de cette dose à un estimateur de potentiel cancérogène qhumain spécifique à chaque nitrosamine, nous a permis d’évaluer l’ER associé à chacune d’elles. Globalement l’analyse a démontré que les ER les plus élevés, estimés pour le NDBA, étaient de l’ordre de 10-6, ne contribuant pas de façon significative à une augmentation du risque de cancer pour ces populations. Mots clés : amines, cancer, composés N-nitrosés, eau potable, nitrates, nitrites, nitrosation endogène, nitrosamines. iv Summary Specialization of agricultural practices in rural regions over the past few decades has led to overuse of fertilizers which are main causes of groundwater contamination by nitrates. After their ingestion through drinking water, nitrates are transformed into nitrites by the oral flora. Once in the stomach, nitrites react with some amines from food supply to form nitrosamines with some being probably carcinogenic to humans. The aim of this study was to quantitatively estimate the possible excess cancer risk (ER) for populations of seven rural regions in Quebec that consume water from public drinking water systems using groundwater. The studied regions practice extensive breeding agriculture. The regional medians (and 95th percentile) of nitrate levels in water from those seven regions were: 0.18 (2.74); 0.48 (10.35); 0.15 (1.28); 0.32 (11); 0.05 (0.76); 0.10 (4.69) and 0.09 (2.13) mg N-NO3 -/l, respectively. Indeed, we first considered a scenario of complete transformation of nitrites and some amines (dimethylamine, diethylamine, n-butylamine and methylethylamine) into specific nitrosamines: N- dimethylnitrosamine (NDMA), N-diethylnitrosamine (NDEA), N-nitrosodi-n- butylamine (NDBA) and N-nitrosomethylethylamine (NMEA). Gastric nitrite concentrations were estimated on the basis of defined drinking water intake, stomach volume, and the transformation rate of nitrates into nitrites. Considering that levels of nitrites and each amine were kept constant for 1 hour, and taking in account the nitrosatability rate constant specific to each amine, we then estimated the daily doses of the corresponding endogenously formed nitrosamines. Furthermore combination of dose with the human cancer potency factor qhuman specific to each nitrosamine, allowed the estimation of excess cancer risk. The highest ER estimated for NDBA was in the order of 10-6, thus not contributing to a significant increase in the risk of cancer for that population. Keywords: amines, cancer, drinking water, endogenous nitrosation, nitrates, nitrites, N- nitroso compounds, nitrosamines. v TABLE DES MATIÈRES PAGE TITRE………………………………………………………………………….i IDENTIFICATION DU JURY……………………………………………………….ii RÉSUMÉ………………………………………………………………………………iii SUMMARY……………………………………………………………………………iv TABLE DES MATIÈRES…………………………………………………………….v LISTE DES FIGURES……………………………………………………………….viii LISTE DES TABLEAUX……………………………………………………………..ix LISTE DES SIGLES ET ABRÉVIATIONS…………………………………………x REMERCIEMENTS…………………………………………………………………..xi AVANT-PROPOS……………………………………………………………………..xii 1. CHAPITRE I: INTRODUCTION………………………………………………………………….1 2. CHAPITRE II: REVUE DE LITTÉRATURE…………………………………………………….5 2.1 NITRATES ET NITRITES ...............................................................................................................6 2.1.1 Identité et propriétés physico-chimiques...............................................................................6 2.1.2 Utilisations ............................................................................................................................7 2.1.3 Sources..................................................................................................................................8 2.1.3.1 Sources naturelles (cycle de l’azote)...........................................................................................8 2.1.3.2 Sources anthropiques..................................................................................................................9 2.1.4 Devenir environnemental ....................................................................................................10 2.2 NITRATES (N O CAS 14797-55-8)..............................................................................................11 2.2.1 Exposition............................................................................................................................11 2.2.1.1 Alimentation.............................................................................................................................11 2.2.1.2 Eau ...........................................................................................................................................12 2.2.1.3 Air.............................................................................................................................................13 2.2.1.4 Estimation de l’exposition exogène totale et contribution relative de l’eau potable à l’apport.14 2.2.1.5 Synthèse endogène....................................................................................................................15 2.2.2 Pharmacocinétique et biotransformation............................................................................16 2.3 NITRITES (N O CAS 14797-65-0) ...............................................................................................18 2.3.1 Exposition............................................................................................................................18 2.3.1.1 Alimentation.............................................................................................................................18 2.3.1.2 Eau............................................................................................................................................19 2.3.1.3 Air.............................................................................................................................................19 2.3.1.4 Synthèse endogène....................................................................................................................19 2.3.2 Pharmacocinétique et biotransformation............................................................................20 2.3.3 Taux de transformation des nitrates en nitrites...................................................................21 2.4 COMPOSÉS N-NITROSÉS............................................................................................................21 2.4.1 Origine et propriétés physico-chimiques.............................................................................22 vi 2.4.2 Exposition humaine.............................................................................................................23 2.4.3 Toxicité et cancérogénicité..................................................................................................24 2.4.4 Indice de potentiel cancérigène...........................................................................................25 2.4.5 Cas particulier des nitrosamines.........................................................................................33 2.4.5.1 Origine......................................................................................................................................33 2.4.5.2 Précurseurs aminés ...................................................................................................................34 2.4.5.3 Cinétique de la N-nitrosation (constante de nitrosation)...........................................................35 2.4.5.4 NPRO test.................................................................................................................................39 2.4.5.5 Modulateurs de la N-nitrosation ...............................................................................................40 2.4.5.6 Biotransformation et toxicité ....................................................................................................44 2.4.5.7 Classification ............................................................................................................................48 2.5 ÉTUDES ANIMALES DE TOXICITÉ DES NITRATES ET NITRITES.....................................................48 2.5.1 Toxicité aigue......................................................................................................................48 2.5.2 Toxicité sub-chronique........................................................................................................48 2.5.3 Toxicité chronique...............................................................................................................49 2.5.4 Mutagénicité et génotoxicité................................................................................................49 2.5.5 Cancérogénicité ..................................................................................................................49 2.5.6 Effets sur la reproduction et le développement ...................................................................50 2.6 EFFETS SUR LA SANTÉ HUMAINE...............................................................................................51 2.6.1 Méthémoglobinémie ............................................................................................................51 2.6.2 Effets sur la reproduction et le développement ...................................................................54 2.6.3 Cancer.................................................................................................................................55 2.6.4 Autres effets.........................................................................................................................56 2.7 NORMES ET RECOMMANDATIONS..............................................................................................57 2.7.1 Doses journalières acceptables (DJA) ................................................................................58 2.7.2 Normes québécoises ............................................................................................................58 2.7.3 Recommandations canadiennes...........................................................................................59 2.7.4 Normes américaines............................................................................................................59 2.7.5 Critères de l’OMS ...............................................................................................................59 2.8 MÉTHODES D’ANALYSE ET TECHNIQUES DE TRAITEMENT.........................................................60 3. CHAPITRE III : PROBLÉMATIQUE, OBJECTIFS ET MÉTHODOLOGIE……………….61 3.1 PROBLÉMATIQUE ......................................................................................................................62 3.2 OBJECTIFS.................................................................................................................................66 3.3 MÉTHODOLOGIE .......................................................................................................................66 3.3.1 Territoire à l’étude..............................................................................................................67 3.3.2 Évaluation du potentiel dangereux......................................................................................69 3.3.3 Caractérisation de la toxicité..............................................................................................70 3.3.4 Estimation de l’exposition de la population........................................................................73 3.3.5 Évaluation du risque ...........................................................................................................75 3.3.5.1 Estimation du risque .................................................................................................................75 3.3.5.2 Caractérisation du risque ..........................................................................................................76 4 CHAPITRE IV: ARTICLE SCIENTIFIQUE…………………………………………………....77 5 CHAPITRE V: DISCUSSION ET CONCLUSION…………………………………………….115 vii 5.1 DISCUSSION ............................................................................................................................116 5.2 CONCLUSION ..........................................................................................................................119 6 RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES………………………………………………………..120 7 ANNEXES…………………………………………………………………………………………138 viii LISTE DES FIGURES 3. CHAPITRE I : INTRODUCTION Figure 1. Régions couvrant le territoire à l’étude …………………………………..4 4. CHAPITRE II : REVUE DE LITTERATURE Figure 2. Biotransformation de la N-diméthylnitrosamine………………………...46 5. CHAPITRE IV : ARTICLE SCIENTIFIQUE Figure 1. Sensitivity analysis……………………………………………………...114 ix LISTE DES TABLEAUX 1. CHAPITRE II : REVUE DE LITTÉRATURE Tableau 1. Propriété physico-chimiques des nitrates et nitrites…………………….6 Tableau 2. Indices de cancérogénicité utilisés pour l’analyse de risque et leurs caractéristiques……………………………………………………………………...31 Tableau 3. Manifestations cliniques dues au taux de méthémoglobine dans le sang………………………………………………………………………………52 Tableau 4. Caractéristiques des bassins versants des rivières drainant les diverses régions étudiées…………………………………………………………………….68 Tableau 5. Nitrosamines et études animales de cancérogénicité………………….71 2. CHAPITRE IV : ARTICLE SCIENTIFIQUE Table 1. Nitrate concentrations in drinking water systems of the four regions studied supplied with groundwater………………………………………………………...108 Table 2. Classification of nitrate levels in the drinking water systems…………..109 Table 3. Total daily intakes of amines (mg/day)…………………………………110 Table 4. Daily doses of nitrosamines (μg/day) calculated from a randomly generated sample of 10 000…………………………………………………………………..111 Table 5. Estimation of excesses cancer risk resulting from the endogenous exposure to specific nitrosamine……………………………………………………………..112 x LISTE DES SIGLES ET ABRÉVIATIONS AQT : apport quotidien total CalEPA : California Environmental Protection Agency CEAEQ : Centre d’expertise en analyse environnementale du Québec CIRC : Centre International de Recherche sur le Cancer CMA : concentration maximale acceptable DJA : dose journalière acceptable ENOC : composés N-nitrosés endogènes EPA : Environmental Protection Agency ER: Excès de risque de cancer NDBA: N-nitrosodi-n-butylamine NDEA: N-nitrosodiéthylamine NDMA: N-nitrosodiméthylamine NMEA: N-nitrosométhyléthylamine NOAEL (no observed adverse effect level): concentration sans effet nocif observé NOC : composés N-nitrosés NOEL (no observed effect level): concentration sans effet observé MDDEP : Ministère du développement durable, de l’environnement et des parcs du Québec LMS : Linearized multistage LD50 : dose létale 50 OEHHA : Office of Environmental Health Hazard Assessment (Gouvernement de Californie) OMS : Organisation Mondiale de la Santé RfD : dose de référence xi REMERCIEMENTS La rédaction de ce mémoire s’est faite avec la précieuse collaboration de personnes dont je suis particulièrement fière. Comme le dit si bien cet adage : « Les paroles s’envolent, seuls les écrits restent … » Je suis donc tout à fait heureuse d’avoir uploads/Geographie/ chebekoue-sandrine-2008-memoire.pdf