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© RÉPUBLIQUE FRANÇAISE © N0 de publication : 2 849 030 INSTITUT NATIONAL DE LA

© RÉPUBLIQUE FRANÇAISE © N0 de publication : 2 849 030 INSTITUT NATIONAL DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE PARIS (à n'utiliser que pour les commandes de reproduction) (21) N° d'enregistrement national : 02 1 6343 (5l) Int Cl7 : C 07 D 239/48, A 61 K 31/305 © DEMANDE DE BREVET D'INVENTION A1 (22) Date de dépôt : 20.12.02. (30) priorité : (43) Date de mise à la disposition du public de la demande : 25.06.04 Bulletin 04/26. (56) Liste des documents cités dans le rapport de recherche préliminaire : Se reportera la fin du présent fascicule (60) Références à d'autres documents nationaux apparentés : (7j) Demandeur(s) : ISOCHEM Société anonyme • FR. @ inventeur(s) : CHEMIN ERIC et CORNILLE FABRICE. (73) Titulaire(s) : @ Mandataire(s) : SNPE. o co o o ^• 00 CM PROCEDE DE PREPARATION DES N-(2-AMINO-4, 6-DIHALOGENOPYRIMIDIN-5-YL) FORMAMIDES. _ L'invention concerne un procédé de préparation des N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides de formule (I) NHCHO NH2 dans laquelle x représente un atome d'halogène, carac- térisé en ce que l'on fait réagir une 2,5-diamino-4,6-di- halogénopyrimidine de formule (II) NH, vtr X NyN NH2 dans laquelle X a la signification indiquée précédem- ment, ou un de ses sels, avec l'acide formique en présence d'anhydride acétique. Les N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formami- des sont ainsi obtenus beaucoup plus rapidement et avec une excellente pureté. 2849030 L'invention concerne un nouveau procédé de préparation des N- (2-aïi\ir\o-4,6-dihalogénopyrimidin-5- yl)formamides de formule (I) NHCHO NyN NH2 5 Les N-(2-amino-4,6-dihalogénopyriitiidin-5-yl)- formamides sont des intermédiaires importants pour la synthèse de dérivés nucléotidiques à activité antivirale. Plusieurs procédés de préparation des N-(2-amino- 10 4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides ont été di- vulgués. Selon le brevet US 5,583,226, ces pyrimidinyl- formamides sont obtenus en réalisant tout d'abord une cyclisation à partir d'un aminomalonate et de la 15 guanidine pour former la 2,5-diamino-4,6-dihydroxy- pyrimidine. Puis on transforme celle-ci avec un agent chlorant en 4,6-dichloro-N1-(diméthylamino-méthylène)- pyrimidine-2/5-diamine. Par réaction de cette dernière avec un acide carboxylique en solution aqueuse on 20 obtient les pyrimidinylformamides souhaités. Pour cette préparation, trois étapes sont par conséquent nécessaires et le rendement est médiocre. Selon le procédé décrit dans le brevet US 6,271,376, on fait réagir une 2,5-diamino-4,6- 25 dihalogénopyrimidine avec l'acide formique. Mais la sélectivité de cette préparation n'est pas bonne. Deux isomères sont obtenus en même temps : les N- (2-amino-4/6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides et les N-(5-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-2-yl)formamides. Des 30 conditions particulières doivent alors être appliquées pour obtenir les isomères N-(2-amino-4,6- 2849030 dihalogénopyrimidin-S-ylJformamides en majorité. Ainsi selon l'exemple 2 du brevet cité, il faut ajouter de l'eau dans le milieu réactionnel puis le chauffer à 50°- 550C et le maintenir à cette température pendant trois 5 heures. Une distillation azéotropique avec du toluène est en plus nécessaire. Il existait par conséquent un besoin d'un procédé qui ne présente pas les inconvénients des procédés antérieurs et qui permette d'obtenir les N-(2-amino-4,6- 10 dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides simplement, sélec- tivement et avec une pureté excellente. Conformément à la présente invention, on prépare les N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides de formule (I) NHCHO 15 NyN NH2 dans laquelle X représente un atome d'halogène, en faisant réagir une 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine de formule (II) NH2 NH2 20 dans laquelle X a la signification précédente ou un de ses sels, avec l'acide formique, en présence d'anhydride acétique. Les dérivés N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5- yl)formamides souhaités sont de cette façon obtenus 25 simplement, très rapidement et avec une excellente pureté notamment supérieure à 99 %. Les 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidines de formule (II) ou leurs sels, utilisés comme composés de 2849030 départ sont des composés connus qui se trouvent dans le commerce ou qui se préparent selon des procédés connus tels que décrits par exemple dans le brevet US 6,271,376. Comme sels des 2,5-diamino-4,6-halogéno- 5 pyrimidines, on peut notamment citer les halogénohydrates tels qu'en particulier les chlorhydrates et les bromohydrates. X dans les formules (I) et (II) représente de préférence un atome de chlore ou de brome et plus 10 particulièrement un atome de chlore. En conséquence, le composé de départ choisi de préférence est la 2,5- diamino-4,6-dichloropyrimidine. L'acide formique utilisée est en particulier un acide au moins à 98 %. De façon préférée, il est 15 anhydre. La quantité d'acide formique ajoutée est au moins la quantité stoechiométrique. Généralement, on utilise de 5 volumes à 20 volumes (en litre), de préférence de 8 volumes à 15 volumes, d'acide formique par rapport au 20 poids (en kg) de 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine de départ ou de son sel car l'acide formique sert aussi de solvant. Si un autre solvant est ajouté, une quantité plus faible peut être utilisée. Comme autres solvants, on peut citer l'acétonitrile et le toluène. 25 On a trouvé que la présence d'anhydride acétique dans le milieu permet d'obtenir le dérivé N-(2-amino- 4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamide et non le dérivé N-(5-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-2-yl)formamide. La réaction est de plus très rapide. 30 Une quantité d'anhydride acétique supérieure ou égale à 0,80 mole par mole de 2,5-diamino-4,6- dihalogénopyrimidine ou de son sel peut être utilisée. Généralement, on utilise de 1 mole à 2 mole d'anhydride acétique et de préférence de 1 mole à 1,5 mole par mole 35 de 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine ou de son sel. 2849030 La réaction est de préférence effectuée à une température de 0° à 20oC et en particulier de 5° à 150C, plus particulièrement à une température de 5° à 100C. La transformation s'effectue en un temps très 5 court, qui dépend de la température. En général, le N- (2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)formamide est obtenu en quelques minutes. La mise en oeuvre du procédé est généralement réalisée en mélangeant la 2,5-diamino-4,6- 10 dihalogénopyrimidine ou son sel avec l'acide formique puis l'anhydride acétique est ajouté, de préférence rapidement dans le milieu. Le N-(2-amino-4,6-dihalogénopyrimidin-5-yl)form- amide précipite. On l'isole alors facilement par des 15 moyens classiques tels que par exemple par filtration. La pureté du produit déterminée par chromatographie liquide haute performance (HPLC) est excellente, souvent supérieure à 99 %. Les exemples qui suivent illustrent l'invention 2 0 sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Préparation du N-(2-amino-4/6-dichloro- pyrimidin-5-yl)formamide (FADCP). 25 Dans un tricol agité et refroidi par un bain de glace, on introduit 4 0 ml d'acide formique anhydre (1 mol) et 3,8 g de 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine (0,0212 mol). La température du milieu réactionnel est de 5° à 10oC. 30 On ajoute ensuite, rapidement en environ 5 min, 3,42 g (0,033 mol, 1,5 éq) d'anhydride acétique en maintenant la température du milieu réactionnel entre 5° et 100C. Après quelques minutes, un produit jaune pâle précipite. On continue à agiter le milieu à cette 35 température pendant trente minutes. 2849030 10 On effectue une analyse du milieu réactionnel par HPLC. On trouve qu'il est constitué par 92 % de FADCP et 5 % du composé de départ diformylé. La 2,5-diamino-4,6- dichloropyrimidine a été complètement transformée. On isole le FADCP par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide à 600C. On obtient ainsi 3 g de FADCP sous forme d'une poudre blanche (rendement 68 %). Sa pureté déterminée par HPLC est de 99,2 %. Fxftnipl p•comparatif•1 : Préparation sans anhydride acétique. Dans un tricol agité, on introduit 40 ml d'acide 15 formique anhydre (1 mol) et 3,8 g (0,0212 mol) de 2,5- diamino-4,6-dichloropyrimidine. La réaction est très lente. On agite le mélange 16 heures à 20oC. On ajoute ensuite 35 ml de toluène et on refroidit le milieu à 0°- 50C. Le solide obtenu est séparé par filtration, lavé à 2 0 l'eau et séché sous vide à 600C. On obtient 2,5 g d'un composé (rendement environ 60 %) identifié par RMN1H comme étant le N-(5-amino-4,6- dichloropyrimidin-2-yl)formamide. 25 30 35 2849030 Rpyfindications 1. Procédé de préparation des N-(2-aitiino-4,6- dihalogénopyrimidin-5-yl)formamides de formule (I) NHCHO ¥r x NyN NH2 dans laquelle X représente un atome d'halogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 2,5- diamino-4,6-dihalogénopyrimidine de formule (II) NH2 X NyN NH2 10 dans laquelle X a la signification indiquée précédemment, ou un de ses sels, avec l'acide formique en présence d'anhydride acétique. 15 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente le chlore. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé qu'on utilise de 0,80 à 2 moles d'anhydride acétique 20 par mole de 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine ou de son sel. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la température de 25 la réaction est de 0oC à 20oC. 2849030 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'acide formique est au moins à 98 %. 5 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on utilise de 5 à 20 volumes d'acide formique par rapport au poids de 2,5-diamino-4,6-dihalogénopyrimidine ou de son sel. 10 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la température de la réaction est de 50C à 100C. 15 20 25 30 35 RÉPUBLIQUE FRANÇAISE 2849030 MS1ITUT NATIONAL DE LA PROPRIETE INDUSTRIELLE RAPPORT DE RECHERCHE PRÉLIMINAIRE établi sur la base des dernières revendications déposées avant le commencement de la recherche N0 d'enregistrement national FA 628040 FR 0216343 Catégorie DOCUMENTS CONSIDÉRÉS COMME PERTINENTS Revendication(s) concernée(s) A,D A,D Citation du document avec indication, en cas de besoin, des parties pertinentes US 6 271 376 Bl uploads/Geographie/ fr2849030a1.pdf