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Université LILLE 2 – Faculté d’Ingénierie et de Management de la Santé Master I

Université LILLE 2 – Faculté d’Ingénierie et de Management de la Santé Master Ingénierie de la Santé Clara MERLEN Gestion et maîtrise des risques des procédés de fabrication : le cas de l'industrie pharmaceutique Sous la direction de Monsieur SPANNEUT Laurent Mémoire de fin d’étude de la deuxième année de Master 2016-2017 Master Évaluation et Gestion des Risques Environnementaux et Professionnels (EGREP) – Parcours Évaluation et Gestion des Risques Environnementaux et Professionnels (EGREP) Soutenu le 28 Septembre 2017 Composition du jury :  Monsieur Franck-Olivier DENAYER, Président du jury  Monsieur Laurent SPANNEUT, Directeur de mémoire  Monsieur Simon NICAUD, Troisième membre du jury Faculté d’Ingénierie et Management de la Santé (ILIS) 42 rue Ambroise Paré 59120 LOOS REMERCIEMENTS Tout d'abord, je souhaiterais adresser mes remerciements aux personnes qui m'ont aidé dans la réalisation de ce mémoire. A Laurent Spanneut, Je tiens, en premier lieu, à te remercier de m’avoir donné la chance de pouvoir effectuer mon contrat de professionnalisation au sein d’Air Liquide, sur le site de Frais-Marais. De plus je te suis extrêmement reconnaissante de ton accueil et de ton accompagnement dans cette dernière étape de mes études. Je te remercie également pour ta disponibilité, ton écoute et tes conseils qui m’ont été précieux pour l’écriture de ce mémoire. Un immense merci à toi. A Nathalie Ducellier, Cette expérience professionnelle n’aurait pas été possible sans vous. Je vous remercie de m’avoir ouvert les portes de votre site, de m’avoir incluse dans de nombreux projets et également merci du temps accordé pour me former. A toute l’équipe de Frais-Marais, Je tiens à vous remercier pour votre accueil et pour mon intégration à part entière dans l’équipe. Votre disponibilité et votre aide m'ont été précieuses pour comprendre et apprendre les éléments clés attenants à cet écrit. Croyez bien que je mesure la chance que j’ai eue de travailler à vos côtés pendant ces quelques mois. A Franck-Olivier Denayer, Je profite de ce paragraphe pour vous remercier pour l'ensemble de vos conseils et de votre accompagnement lors de ces trois années illisiennes. Merci d’avoir toujours fait en sorte que nous donnions le meilleur de nous-mêmes pour nous permettre de devenir les professionnels de demain. A Simon Nicaud, Les expériences professionnelles s’enchaînent mais certaines relations restent : je souhaite te remercier d’avoir accepté d’être membre du jury de soutenance et du temps accordé à la lecture de mon travail. A l’ensemble de l’équipe pédagogique et à la scolarité de l’ILIS, Merci à tout le corps enseignant pour la formation de qualité dispensée, leur temps et l’accompagnement des étudiants. Un grand merci à la scolarité des Master pour nous aiguiller et nous accompagner dans les dernières démarches relatives à ce travail. Enfin, je souhaiterai remercier Yann, ma famille ainsi que mes amis (en particulier Delphine, Claire, Baptiste et Fanny) qui m’auront soutenue et accompagnée pendant la rédaction de ce mémoire. Merci pour votre soutien sans failles. ABRÉVIATIONS  AMM : Autorisation de Mise sur le Marché  ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé  BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication  BPL : Bonnes Pratiques de Laboratoire  CAPA : Corrective And Preventive Actions / Actions Correctives et Préventives  CEP : Certificat de conformité à la Pharmacopée Européenne / Certificate of Suitability  COSO : Committee of Sponsoring Organizations of the Treadway Commission  EDQM : European Directorate for Quality of Medecines and healthcare / Direction Européenne de la Qualité du Médicament et soins de santé  EEE : Espace Économique Européen  ESP : Équipements Sous Pression  FDA : Food and Drug Administration  FTA : Fault Tree Analysis / Arbre de défaillance  GMAO : Gestion de la Maintenance Assistée par Ordinateur  HAZOP : HAZard and OPerability studies  ICH : International Conference on Harmonisation of Technical Requierements for Registration of Pharmaceutical for Human Use / Conférence internationale sur l’harmonisation des critères d’homologation des produits pharmaceutiques à l’usage de l’Homme  IEC : Commission Technique Électrotechnique  IPC : In-Process Control  ISO : Organisme International de Standardisation / International Standardization Organization  MOC : Management Of Change  MP : Matière Première  MSP : Maîtrise Statistique des Procédés  OMS : Organisation Mondiale de la Santé  PBF : Pratiques de Bonne Fabrication  PDP : Plan De Prévention  PDV : Plan De Validation  PHA : Preliminary Hazard Analysis  POS : Procédures Opératoires Standardisées  QbD : Quality by Design  QC : Qualification Conception  QI : Qualification d’Installation  QO : Qualification Opérationnelle  QP : Qualification de Performance  SQP : Système Qualité Pharmaceutique  UE : Union Européenne SOMMAIRE INTRODUCTION ...................................................................................................................................... 1 PARTIE 1 – VERS UNE GESTION DE LA QUALITÉ PILOTÉE PAR LE RISQUE ................................................... 2 1.1 – Qu’est-ce qu’un risque ? ....................................................................................................................... 2 1.1.1 – Étymologie et origine du mot ........................................................................................................ 2 1.1.2 – Quelques définitions officielles ..................................................................................................... 3 1.1.3 – Définition d’un risque .................................................................................................................... 4 1.2 – La maîtrise des risques ......................................................................................................................... 6 1.2.1 – Étymologie et définitions officielles .............................................................................................. 6 1.2.2 – Que dit la bibliographie ?............................................................................................................... 7 1.2.3 – Notion de maîtrise des risques ...................................................................................................... 7 1.3 – La gestion des risques ........................................................................................................................... 8 1.3.1 – Maîtrise des risques vs gestion des risques ................................................................................. 13 1.4 – Risques et qualité ............................................................................................................................... 13 PARTIE 2 – L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE : POIDS ET ENJEUX ............................................................ 15 2.1 – L’industrie pharmaceutique, secteur à influence mondiale ............................................................... 15 2.1.1 – Quelques chiffres mondiaux ........................................................................................................ 15 2.1.2 – Les marchés français et européen ............................................................................................... 16 2.2 – Le médicament : le produit de l’industrie pharmaceutique ............................................................... 17 2.2.1 – Historique .................................................................................................................................... 18 2.2.2 – Définition et composition actuelle du médicament .................................................................... 25 2.2.3 – Développement et cycle de vie ................................................................................................... 26 2.3 – Mieux contrôler la qualité des médicaments : une question de santé .............................................. 27 2.3.1 – Exemples de non gestion de la qualité ........................................................................................ 27 2.3.2 – La fabrication industrielle ............................................................................................................ 30 PARTIE 3 – RÉFÉRENTIELS ET GUIDES EN VIGUEUR APPLICABLES POUR LE MANAGEMENT DES RISQUES . 31 3.1 – Référentiels génériques de management des risques ....................................................................... 31 3.1.1 – L’ISO 31 000 : 2009 ...................................................................................................................... 31 3.1.2 – COSO 2 ......................................................................................................................................... 32 3.1.3 – L’industrie pharmaceutique vis-à-vis de ces référentiels ............................................................ 33 3.2 – Le cas particulier de l’industrie pharmaceutique ............................................................................... 34 3.2.1 – Généralités sur les BPF ................................................................................................................ 34 3.2.2 – Pour répondre à quels enjeux ? ................................................................................................... 37 3.2.3 – De quoi s’agit-il ? ......................................................................................................................... 38 3.2.4 – Construction du référentiel BPF 2015/12 bis .............................................................................. 38 3.3 – Exigences des BPF ............................................................................................................................... 42 3.3.1 – Pour les médicaments à usage humain ....................................................................................... 42 3.3.2 – Pour les substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments ......... 43 3.3.3 – Bilan et principes ......................................................................................................................... 45 PARTIE 4 – EN QUOI LES BPF PERMETTENT AUX INDUSTRIES PHARMACEUTIQUES DE GÉRER ET MAÎTRISER LEURS RISQUES ? ................................................................................................................ 46 4.1 – Les BPF sur le terrain : l’exemple d’Air Liquide .................................................................................. 46 4.1.1 – Réception de la matière première ............................................................................................... 46 4.1.2 – Production ................................................................................................................................... 47 4.1.3 – Analyses ..................................................................................................................................... 49 4.1.4 – Personnel ..................................................................................................................................... 51 4.1.5 – Documentation et gestion ........................................................................................................... 51 4.2 – La qualité au cœur de la stratégie ...................................................................................................... 53 4.2.1 – La connaissance des dangers et les analyses de risques ............................................................. 55 4.2.2 – La qualification du personnel et des équipements ..................................................................... 56 4.2.3 – La qualité du produit au cœur de la production .......................................................................... 57 4.2.4 – Bilan ............................................................................................................................................. 59 CONCLUSION ....................................................................................................................................... 60 BIBLIOGRAPHIE .................................................................................................................................... 61 TABLE DES FIGURES Figure 1 – Les quatre concepts fondamentaux du risque ................................................................................. 5 Figure 2 – Schématisation de la démarche de la gestion des risques ............................................................... 9 Figure 3 – Relation entre SQP, la gestion des risques et leur maîtrise............................................................ 14 Figure 4 – Le marché pharmaceutique mondial par zone géographique en 2015 ......................................... 15 Figure 5 – Évolutions du marché français du médicament ............................................................................. 16 Figure 6 – Répartition des exportations françaises des médicaments par zone géographique en 2015 ....... 16 Figure 7 – Répartition et origine des importations françaises (en pourcentage) en 2015 ............................. 17 Figure 8 – Tablette d'argile sumérienne (écriture cunéiforme) ...................................................................... 18 Figure 9 – Bilan historique du médicament .................................................................................................... 24 Figure 10 – Composition actuelle d’un médicament....................................................................................... 25 Figure 11 – Développement et cycle de vie d'un médicament ....................................................................... 26 Figure 12 – Bilan des évènements liés à la non qualité des produits de santé ............................................... 29 Figure 13 – Mots clés liés à la non qualité dans les industries pharmaceutiques ........................................... 30 Figure 14 – Procédé de fabrication du N2O par Air Liquide ............................................................................ 30 Figure 15 – Les huit éléments du COSO 2 et ses facteurs d'influence ............................................................ 32 Figure 16 – Dynamique et philosophie du COSO 2.......................................................................................... 33 Figure 17 – Évolutions du référentiel des BPF ................................................................................................. 36 Figure 18 – Relation entre les matières premières, les substances actives et les médicaments .................... 39 Figure 19 – Principales caractéristiques du modèle de l'ICH Q10 ................................................................... 41 Figure 20 – Exigences uploads/Industriel/ lil2-smis-2017-029-pdf.pdf