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1 UNIVERSITE DE NANTES FACULTE DE PHARMACIE ANNEE 2003 N° THESE pour le DIPLOME

1 UNIVERSITE DE NANTES FACULTE DE PHARMACIE ANNEE 2003 N° THESE pour le DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE par Claire EMAILLE Présentée et soutenue publiquement le 28 Mars 2003 QUALIFICATION D’UNE LIGNE DE CONDITIONNEMENT Président : M. Merle Christian, Professeur de pharmacie galénique Membres du jury : M. Truchaud Alain, Professeur de Mme Gautier Hélène, Maître de conférence en pharmacie galénique M. Lux Jean-Pierre, Pharmacien 2 R RE EM ME ER RC CI IE EM ME EN NT TS S Je tiens à remercier en premier lieu le Professeur Truchaud pour avoir accepter de diriger cette thèse qui met un point final à mes études de pharmacie. Je souhaite également remercier le Professeur Merle qui a toujours pris le temps d’être à l’écoute de ses étudiants et qui me fait un grand honneur en acceptant de présider cette thèse. Merci à Hélène Gautier avec qui j’ai apprécié travailler pour mon projet industriel au laboratoire de pharmacie galénique, qui m’a fait découvrir l’univers bien particulier de la recherche. Je tiens à remercier Jean-Michel Taulet, responsable Validation et Qualification du site de Sanofi~Synthelabo de Colomiers, pour son accueil et la confiance qu’il m’a accordé au cours de mon stage de DESS. Je tiens également à remercier Jean-Pierre Lux qui a accepté de prendre part au jury de ma soutenance. Je me dois également de remercier ma famille et mes amis qui ont su me soutenir et parfois me supporter tout au long de mes études. 3 S SO OM MM MA AI IR RE E 4 INTRODUCTION ______________________________________________________ 7 CHAPITRE 1 : LA VALIDATION ET LA QUALIFICATION DANS L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE ___________________________________________________ 9 1-1 La qualité dans l’industrie pharmaceutique : .................................................... 10 1-1-1 Les définitions et principes de la qualité : ................................................... 10 1-1-2 La gestion de la qualité dans l’industrie pharmaceutique : ......................... 12 1-1-3 Le système qualité d’une industrie pharmaceutique................................... 12 1-1-4 La qualité du médicament :......................................................................... 15 1-2 La validation et la qualification........................................................................... 17 1-2-1 La validation : ............................................................................................. 17 1-2-2 La qualification :.......................................................................................... 18 1-3 Un dossier de qualification ................................................................................ 20 1-3-1 La qualification de conception (QC) :.......................................................... 21 1-3-2 La qualification d’installation (QI) :.............................................................. 21 1-3-3 La qualification opérationnelle (QO) : ......................................................... 22 1-3-4 La qualification de performance (QP) : ....................................................... 22 CHAPITRE 2 : Qualification d’une ligne de conditionnement liquide ______________ 24 2-1 Le flux matières sur un site de production pharmaceutique .............................. 25 2-1-1 Objectifs :.................................................................................................... 25 2-1-2 Etapes : ...................................................................................................... 25 2-2 descriptionde la ligne de conditionnement liquide F 673 : ................................. 30 2-3 Qualification de la ligne de conditionnement : .................................................. 36 2-3-1 Qualification d’installation : ......................................................................... 36 2-3-2 Qualification opérationnelle : ...................................................................... 42 2-3-3 Qualification de performance :.................................................................... 46 chapitre 3 : Validation nettoyage _________________________________________ 52 3-1 La validation ...................................................................................................... 53 3-1-1 Définition de la validation :.......................................................................... 53 3-1-2 Plan Directeur de Validation de Nettoyage :............................................... 54 3-2 Matériel concerné et système de nettoyage en place ....................................... 57 3-3 Validation du nettoyage..................................................................................... 59 3-3-1 Prélèvements :............................................................................................ 59 3-3-2 Méthodes d’analyse :.................................................................................. 64 5 3-4 Résultats ........................................................................................................... 69 Chapitre 4 : mise en place du systeme documentaire _________________________ 70 4-1 Nécessité du support documentaire .................................................................. 71 4-1-1 Généralités sur le système documentaire................................................... 71 4-1-2 Procédures ................................................................................................. 72 4-1-3 Dossier de lot :............................................................................................ 73 4-2 Création des documents sur la ligne de répartition : ......................................... 74 4-2-1 Vide de ligne :............................................................................................. 74 4-2-2 Arrêts de production et calcul du T.R.S (Taux de Rendement Synthétique) : ............................................................................................................................. 75 4-2-3 Suivi de conditionnement :.......................................................................... 76 4-2-4 Consignes de prélèvement :....................................................................... 79 4-2-5 Comptabilisation des produits détruits en cours de production :................. 80 conclusion___________________________________________________________ 81 annexes ____________________________________________________________ 83 ANNEXE 1 : Protocole et rapport de qualification d’installation de la remplisseuse 85 ANNEXE 2 : Protocole et rapport de qualification opérationnelle de la remplisseuse .............................................................................................................................. 100 ANNEXE 3 : Protocole et rapport de qualification de performance de l‘ensemble de la ligne de conditionnement................................................................................... 110 ANNEXE 4 :........................................................................................................... 120 Protocole de validation du conditionnement .......................................................... 120 ANNEXE 5 : Résultats de validation de nettoyage ................................................ 126 ANNEXE 6 : Procédure de nettoyage de la F673.................................................. 130 ANNEXE 7 : Suivi de nettoyage ............................................................................ 135 ASEPTISATION COMPLETE : NEP.................................................................. 135 DATE ................................................................................................................. 135 HEURE .............................................................................................................. 135 VISA................................................................................................................... 135 CHARGEMENT DE PRODUIT .......................................................... 135 PREPARATION DU MATERIEL ........................................................................ 135 DATE..................................................................................................................... 135 HEURE.................................................................................................................. 135 VISA ...................................................................................................................... 135 6 ANNEXE 8 : Vide de ligne ..................................................................................... 144 ANNEXE 9 : Suivi de conditionnement.................................................................. 144 ANNEXE 10 : Suivi des arrêts de production......................................................... 144 ANNEXE 11 : Fiche de non-conformité ................................................................. 144 bibliographie ________________________________________________________ 145 7 I IN NT TR RO OD DU UC CT TI IO ON N - Introduction - 8 L’industrie pharmaceutique se doit, d’un point de vue à la fois éthique, réglementaire et commercial, de produire et de mettre sur le marché des médicaments possédant un haut degré de qualité. Cette obligation éthique que possède l’industrie envers les utilisateurs l’oblige à mettre en place un système d’assurance de la qualité à tous les niveaux de l’entreprise : du développement à la libération du médicament. La notion de qualité est primordiale et présente à toutes les étapes de la vie des médicaments. Elle implique la participation de chacun à tous les niveaux de l’entreprise. De nombreux référentiels existent et régissent cette qualité requise. De cette notion essentielle de qualité découle la nécessité de validation et de qualification qui doit être appliquée à tous les niveaux de l’industrie pharmaceutique. Elle permet de réduire fortement le risque d’apparition de non-conformités et de maîtriser la non-qualité. Cette nécessité est essentiellement imposée par les Bonnes Pratiques de Fabrication. La validation concerne les procédés, les méthodes analytiques, les méthodes de nettoyage et les systèmes informatiques alors que la qualification va concerner les équipements, le matériel et les machines. La qualification de tout nouvel équipement comme une ligne de répartition et de conditionnement est une étape essentielle avant son installation et sa mise en service. Tout comme l’élaboration d’un système documentaire qui est indispensable à un suivi rigoureux de chaque lot conditionné. 9 C CH HA AP PI IT TR RE E 1 1 : : L LA A V VA AL LI ID DA AT TI IO ON N E ET T L LA A Q QU UA AL LI IF FI IC CA AT TI IO ON N D DA AN NS S L L’ ’I IN ND DU US ST TR RI IE E P PH HA AR RM MA AC CE EU UT TI IQ QU UE E - Chapitre 1 : la validation et la qualification dans l’industrie pharmaceutique - 10 1 1- -1 1 L LA A Q QU UA AL LI IT TE E D DA AN NS S L L’ ’I IN ND DU US ST TR RI IE E P PH HA AR RM MA AC CE EU UT TI IQ QU UE E : : 1 1- -1 1- -1 1 L Le es s d dé éf fi in ni it ti io on ns s e et t p pr ri in nc ci ip pe es s d de e l la a q qu ua al li it té é : : La qualité dans l’industrie pharmaceutique comme dans toute industrie a une importance capitale. Elle est définie comme telle par la norme ISO (International Standard organisation) et par la norme AFNOR (Association Française de NORmalisation). • Définition ISO 8402 : la qualité représente « l’ensemble des propriétés et caractéristiques d’un produit, processus ou service qui lui confèrent son aptitude à satisfaire des besoins exprimés ou implicites » La satisfaction de l’utilisateur et la maîtrise des différentes caractéristiques d’un produit y sont mises en avant. • Définition AFNOR NF X 50-120 : la qualité est l’« aptitude d’un produit ou d’un service à satisfaire les besoins présents ou futurs des utilisateurs. Les utilisateurs peuvent être des particuliers, des entreprises, des services publics et sont généralement représentés par le client. Les besoins, exprimés ou potentiels, doivent être traduits et formulés en relation avec les différentes étapes nécessaires à la réalisation de la qualité (définition, conception, exécution, emploi). Les composantes de la qualité peuvent être notamment : caractéristiques et performances, fiabilité, maintenabilité, disponibilité, durabilité, sécurité d’emploi, caractère non polluant, coût global de possession (déboires occasionnés à l’utilisateur à partir de l’acquisition jusqu’à la fin de l’utilisation) ». Ce concept général s’applique à tous les secteurs d’activité et concourt au satisfecit du consommateur. Appliquée au domaine pharmaceutique, cette notion équivaut à l’ensemble des facteurs qui contribuent à la sécurité, l’efficacité et l’acceptabilité des médicaments. - Chapitre 1 : la validation et la qualification dans l’industrie pharmaceutique - 11 Ces deux définitions mettent en avant l’indispensable satisfaction des besoins de l’utilisateur. Les grands principes du concept de la qualité dans l’industrie sont les suivants : • La mesure : le coût d’obtention de la qualité car la qualité a un coût, • La prévention : la maîtrise des processus de l’entreprise, • Le respect des exigences : la primauté du client, • L’objectif « zéro défauts » uploads/Industriel/ qualification-d-x27-une-ligne-de-conditionnement 1 .pdf