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Baltora INTERACTIONS ET RECONNAISSANCES DES BIOMOLÉCULES Les éléments de chimie

Baltora INTERACTIONS ET RECONNAISSANCES DES BIOMOLÉCULES Les éléments de chimie: Structure atomique (14.01) Modèle planétaire: Noyau au centre (N neutrons et Z protons) + Z électrons sur la même couche, modèle de Rutherford Modèle quantique: noyau avec électrons autour, orbitale (probabilité de présence de l’électron), modèle de Schrodinger Modèle de Bohr: les électrons sont sur différentes couches Position des électrons autour du noyau ne peut pas être connue avec précision Orbitales: volume dans lequel la probabilité de trouver un électron = 0,90, fonctions d’ondes solutions de l’équation de Schrodinger Attention Z: numéro atomique nombre de protons = nombre d'électrons lorsque élément est neutre Isotopes différent par le nombre de A n: nombre quantique principale “couche” KLMN l: nombre quantique secondaire “sous couche” 0 à n-1 m: nombre quantique magnétique, orientation de -1 à +1 1 Baltora Les électrons qui appartiennent à la dernière couche sont les électrons de valence (sur la couche de la valence) Les électrons les plus proches du noyau sont les électrons de cœur sur (sur les couches du cœur) 2 Baltora I- Niveaux d’énergie Plus les niveau d’énergie augmentent, plus ils risquent de “s’échapper” de l’influence du noyau due à la différence de charge entre noyau (+) et électrons (-) Plus n sera grand, plus la différence entre les niveaux sera petite (en KJ) II- Règles et définitions Configuration électronique: donner la configuration électronique d’un atome c’est préciser la répartition des électrons dans les diverses couches et sous-couches de cet atome à l’état fondamental s = nombre quantique de spin qui se définit comme le moment cinétique (ou moment angulaire) de l’électron, s = -½ ou ½ (2 sens de rotation de l’électron lui même) Principe d’exclusion de Pauli: dans un atome deux électrons ne peuvent avoir les quatre nombres quantiques identiques, la conséquence pratique de ce principe est qu’une OA, définie par (n,l,m) ne peut accueillir au maximum que deux électrons de spins opposés Règle de Hund ou de la multiplicité maximale: si le nombre d’électrons est insuffisant pour remplir entièrement les OA d’une même couche, on procède comme suit: on s’occupe d’abord d’un nombre maximum d’OA vides par un électrons de spin +½ , par la suite dans la mesure des électrons restants disponible, on ajoute dans chaque OA un second électron de spin opposé Toutes les OA d’une sous couche donnée doivent être occupés chacune par 1 électron avant qu’ l’une d’entre elle puisse être occupée par un deuxième électron Règle de Klechkowsky: pour que l’atome est une énergie minimale (état fondamental), le remplissage des couches et des sous couches électroniques doit se faire dans l’ordre croissant de (n+1), si cette valeur est la même pour plusieurs sous couches, celle qui a la plus petite valeur du nombre quantique principal (n) est remplie en premier lieu 3 Baltora III- Tableau périodique Sur le tableau périodique: ➢lignes: périodes ➢colonnes: groupes Composition en éléments de l’organisme humain: En gras : éléments structurels constitutifs des biomolécules (96%) En italique : macro-éléments essentiellement sous forme ionique dans les fluides cellulaires Les autres : traces 4 Baltora Métaux dans un organisme de 70 Kg: ● Quantités de l’ordre du Kg au g: - Ca: 1050 g - K: 175 g - Na: 105 g - Mg: 35 g - Fe: 4,2 g - Zn: 2,3g ● Quantités de l’ordre du mg: - Cu: 72 mg - Sn: 20 mg - V: 20 mg - Cr: 14 mg - Mn: 12 mg - Mo: 5 mg - Co: 3 mg - Ni: 1 mg À comparer aux non métaux: O (45500 g), C (12600 g), H (7000 g), N (2100 g), P(700 g), S (175 g), Cl (105 g) IV- Quels éléments? Hydrogène: 1s1, présence d’un électron célibataire Carbone sp3: (Z=6) vert: non liée rouge: liaison covalente bleu: lacune électronique Carbone sp2: 5 Baltora Carbone sp: Oxygène (Z=8) sp3 ou sp2: Formule électronique: 1s2 2s2 2p4 Azote (Z=7) sp3 ou sp2 ou sp Formule électronique: 1s2 2s2 2p3 V- Conférence Patrick Couvreur “Les nanotechnologies peuvent-elles contribuer à traiter des maladies sévères?” Patrick Couvreur vidéo: https://www.college-de-france.fr/site/patrick-couvreur/inaugural-lecture-2010-01-21-18h00.ht m texte complet: https://books.openedition.org/cdf/237 Les nanotechnologies ont révolutionnés la manière d’administrer les médicaments permet d’augmenter l’index thérapeutique par vectorisation des médicaments Elles s'appellent nanotechnologies “intelligentes” en raison de leur taille diamètre entre celui des virus et celui des bactéries, elles sont traités par l’organisme comme des particules naturelles, il y en a une grande variété: liposomes à base de phospholipides (multilamellaire ou unilamellaire), nanoparticules à base de polymère (nanosphère ou nanocapsules), 6 Baltora micelles à base de polymère amphiphiles, nanoparticules ultrafines d’oxyde de fer (USPIO), polymères en étoile (dendrimères), nanoémulsions, etc. Tous ces nanovecteurs sont constitués de deux composants principaux: un “cœur” et une “couronne” qu’il est possible d’équiper de fonctionnalités adaptées à l’objectif thérapeutique exemple: encapsuler la doxorubicine (un agent anticancéreux intercalant de l’ADN) dans des nanoparticules préparées à partir d’un polymère biodégradable, le polyalkylcyanoacrylate et sous cette forme les cellules cancéreuses deviennent ainsi sensibles à la chimiothérapie Le cœur permet aussi l’encapsulation de molécules fragiles mais les biomacromolecules sont souvent rapidement métabolisées dans l’organisme, et leur pénétration dans la cellule est généralement très limitée et associé à des nanotechnologies leur protection et leur biodisponibilité intracellulaire s’améliore Ils se sont intéressés à deux maladies pédiatriques: le sarcome d’Ewing et le carcinome papillaire de la thyroïde et ont montrés que l’utilisation de nanotechnologies permet d’inhiber la croissance tumorale dans les cancers expérimentaux en augmentant les concentrations intracellulaires de certaines molécules contre ces oncogènes Il est possible d’associer dans un même nanovecteur deux ou plusieurs molécules agissant sur des cibles différentes mais complémentaires d’une même pathologie, la programmation de la libération de ces deux molécules dans le temps aboutit à un traitement beaucoup plus efficace que l’administration des deux anticancéreux sous la forme d’un simple mélange physique L’utilisation de matériaux “intelligents” et sensibles à un stimulus physique ou chimique permet de construire le “cœur” de nanomédicaments et de contrôler la libération du principe actif dans le temps et dans l’espace (pH-sensible, thermosensible, sensible à un champ magnétique extracorporel) Le “cœur” de ce nanovecteur est donc équipé d’une double fonctionnalité: thérapeutique et diagnostique La “couronne” des nanomédicaments et les fonctionnalités d’adressage et de vectorisation Lorsqu’ils sont administrés par voie intraveineuse, les nanovecteurs présentent à l’organisme des surfaces considérables (de l’ordre d’une centaine de m2/gr) sur lesquelles vont venir s’adsorber de nombreuses protéines plasmatiques comme les opsonines (fraction Fc des immunoglobulines) qui sont la signature moléculaire qui a permet la reconnaissance des nanomédicaments par les macrophages du système réticulo-endothélial, en particulier par les cellules de Kupffer du foie Utilisation de polymères capable d’induire la répulsion stérique des opsonines (vectorisation passive) 7 Baltora Le tropisme hépatique de ces vecteurs dits de “première génération” a été mis à profit pour adresser des médicaments au niveau du foie et traiter ainsi de nombreuses pathologies hépatiques, dans le cas des cancers hépatiques il s’agit d’un ciblage indirect puisque le médicament anticancéreux est livré d’abord aux cellules de Kupffer du foie qui jouent ainsi le rôle de réservoir de médicament Si l’on veut atteindre d’autres territoires que le tissu hépatique il faut empêcher les phénomènes d’opsonisation afin de réduire la capture massive par le système réticulo-endothélial: c’est le rôle de la couronne que l’on peut équiper de polymères hydrophiles et flexibles comme les PEG qui par un effet de répulsion stérique empêche l’adsorption des protéines plasmatiques à la surface des nanovecteurs Après administration intraveineuse les PEGylés vont acquérir un temps de demi-vie plasmatique prolongé et leur capture hépatique sera réduite, l’absence de reconnaissance par les macrophages du foie, de la rate et de la moelle osseuse de ces vecteurs dits de “deuxième génération” sera d’autant plus prononcé que les nanotechnologies employées sont de faible taille, il a été montré que la durée de la résidence vasculaire dépendait à la fois de la longueur des chaînes de PEG et de leur densité de surface et donc sont capables de traverser l’endothélium vasculaire, cet effet de perméabilité et de rétention tissulaire (EPR) permet donc le ciblage de tumeurs hors foie “vectorisation passive” L’adressage de nanomédicaments par effet EPR au niveau de tissus sanctuaires est également possible dans d’autres pathologies, comme cela a été montré dans le cas de l’encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) et de l’uvéite auto-immune Dans certains cas les nanovecteurs doivent être équipés de ligands capables de reconnaitre des récepteurs spécifiques afin de pouvoir délivrer les médicaments qu’ils transportent à l’intérieur de la cellule cible Il est nécessaire de choisir des cibles moléculaires qui soient susceptibles d’être endocytées après interaction avec le ligand, c’est une fonctionnalité supplémentaire qui est attribuée à la couronne du nanovecteur appelés vecteurs de “troisième génération” (vectorisation active) La construction de ces nanovecteurs est délicate car les chaînes de polyéthylène glycol peuvent par encombrement stérique empêcher les anticorps de reconnaître l’antigène et à l’inverse une trop forte densité d’anticorps en surface des nanovecteurs peut recréer un environnement hydrophobe à nouveau favorable à l’opsonisation et à l’activation du complément, c’est pour cela que le concept astucieux de “double vectorisation” a uploads/Ingenierie_Lourd/ 2-structure-atomique-14-01.pdf