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- 1 - THÈSE THÈSE THÈSE THÈSE Présentée par Vanessa LABET Vanessa LABET Vanessa

- 1 - THÈSE THÈSE THÈSE THÈSE Présentée par Vanessa LABET Vanessa LABET Vanessa LABET Vanessa LABET Pour obtenir le titre de Docteur de l’Université Joseph Fourier - Grenoble I Ecole Doctorale Chimie et Sciences du Vivant Spécialité Chimie Physique Etude Etude Etude Etude T T T Théorique de héorique de héorique de héorique de Q Q Q Quelques uelques uelques uelques A A A Aspects spects spects spects de la de la de la de la R R R Réactivité des éactivité des éactivité des éactivité des B B B Bases de l’ADN ases de l’ADN ases de l’ADN ases de l’ADN Définition de nouveaux outils Définition de nouveaux outils Définition de nouveaux outils Définition de nouveaux outils th th th théoriques éoriques éoriques éoriques d’étude de la réactivité chimique d’étude de la réactivité chimique d’étude de la réactivité chimique d’étude de la réactivité chimique Date de soutenance : 8 septembre 2009 Composition du jury: Pr. Vincenzo BARONE Scuola Normale Superiore di Pisa (Pise, Italie) Pr. Henry CHERMETTE Université Claude Bernard (Lyon, France) Pr. Leif A. ERIKSSON Örebro University (Örebro, Suède) Pr. Paul GEERLINGS Vrije Universiteit Brussel (Bruxelles, Belgique) Pr. André GRAND Université Joseph Fourier (Grenoble, France) Pr. Alejandro TORO-LABBE Pontificia Universidad Católica de Chile (Santiago, Chili) Thèse préparée au sein de : Laboratoire Lésions des Acides Nucléiques SCIB UMR-E n°3 (CEA Grenoble – UJF - CNRS) Sous la direction de : Pr. André GRAND tel-00417327, version 1 - 15 Sep 2009 tel-00417327, version 1 - 15 Sep 2009 - 3 - Titre Titre Titre Titre Etude Théorique de Quelques Aspects de la Réactivité des Bases de l’ADN – Définition de Nouveaux Outils Théoriques d’Étude de la Réactivité Chimique. Résumé Résumé Résumé Résumé Dans ce travail, trois types de lésions des bases de l’ADN ont été étudiés d’un point de vue théorique à l’aide de méthodes de chimie quantique basées sur la théorie de la fonctionnelle de la densité : la désamination spontanée de la cytosine et de ses dérivés, la formation de lésions tandem induites par des radicaux hydroxyles en milieu anaérobie et la formation de dimères de bases pyrimidiques suite à une exposition à un rayonnement ultraviolet. L’utilisation complémentaire de méthodes quantitatives statiques permettant d’explorer en partie les surfaces d’énergie potentielle associées à une réaction chimique et de la « DFT conceptuelle » ont permis d’obtenir des renseignements quant aux mécanismes réactionnels mis en jeu et de rationaliser des différences de réactivité entre bases nucléiques vis-à-vis de la formation d’un même type de lésion. Parallèlement à ces études, une réflexion a été menée concernant le concept de mécanisme concerté asynchrone, en particulier en termes de sens physique de l’état de transition, de respect du principe de dureté maximum, et de détermination du nombre de processus primitifs impliqués. Enfin, un nouvel indice de réactivité locale a été développé, pertinent pour décrire la réactivité de systèmes moléculaires dans un état excité. Mots Mots Mots Mots- - - -clés clés clés clés DFT, DFT conceptuelle, ADN, réactivité chimique, bases nucléiques, désamination, cytosine, lésions tandem, dimères de bases pyrimidiques, mécanismes concertés asynchrones, état excité tel-00417327, version 1 - 15 Sep 2009 - 4 - Title Title Title Title Theoretical Study of Some Aspects of the Nucleobases Reactivity – Definition of New Theoretical Tools for the Study of Chemical Reactivity. Abstract Abstract Abstract Abstract In this work, three kinds of nucleobase damages were studied from a theoretical point of view with quantum chemistry methods based on the density-functional theory: the spontaneous deamination of cytosine and its derivatives, the formation of tandem lesion induced by hydroxyle radicals in anaerobic medium and the formation of pyrimidic dimers under exposition to an UV radiation. The complementary use of quantitative static methods allowing the exploration of the potential energy surface of a chemical reaction, and of “conceptual DFT” principles, leads to information concerning the mechanisms involved and to the rationalisation of the differences in the nucleobases reactivity towards the formation of a same kind of damage. At the same time, a reflexion was undertaken on the asynchronous concerted mechanism concept, in terms of physical meaning of the transition state, respect of the Maximum Hardness Principle, and determination of the number of primitive processes involved. Finally, a new local reactivity index was developed, relevant to understand the reactivity of a molecular system in an excited state. Keywords Keywords Keywords Keywords DFT, conceptual DFT, DNA, chemical reactivity, nucleobases, deamination, cytosine, tandem lesions, pyrimidic dimers, asynchronous concerted mechanism, excited state tel-00417327, version 1 - 15 Sep 2009 - 5 - “Contrary to what is sometimes supposed, the theoretical chemist is not a mathematician, thinking mathematically, but a chemist, thinking chemically.” C.A. Coulson, Préface à la 1ère édition de Valence, 1951 tel-00417327, version 1 - 15 Sep 2009 tel-00417327, version 1 - 15 Sep 2009 - 7 - J’aimerais remercier ici mon directeur de thèse, André Grand, qui a accepté de diriger ce travail pendant trois ans. Il a su se montrer présent tout en me laissant une certaine liberté dans les orientations que j’ai souhaité donner à mes travaux. Il s’est toujours senti très concerné par le bon déroulement de ce travail et je l’en remercie. Je tiens également à remercier très sincèrement Christophe Morell, pour m’avoir fait découvrir la DFT conceptuelle et pour toutes les discussions passionnantes que nous avons pu avoir sur la réactivité chimique. Ces dernières ont indéniablement contribué à améliorer mon travail. J’adresse également mes vifs remerciements à Vincenzo Barone, Henry Chermette, Leif Eriksson, Paul Geerlings et Alejandro Toro-Labbé qui ont accepté de juger ce travail. J’aimerais remercier plus particulièrement Leif Eriksson et Alejandro Toro-Labbé pour l’intérêt qu’ils ont porté à mes travaux. Je voudrais également remercier Pascale Maldivi, directrice du Service de Chimie Inorganique et Biologique (SCIB), pour m’avoir accueillie dans son service. Merci également à tous les permanents du Laboratoire Lésions des Acides Nucléiques (LAN), et en particulier à Thierry Douki, Jean Cadet et Jean-Luc Ravanat pour s’être toujours montrés très disponibles pour répondre à mes questions naïves sur l’ADN. Je remercie aussi l’ensemble des membres du LAN. Leur constante bonne humeur aux pauses-cafés, et en particulier celle d’Anne, a contribué à faire de ces trois années un moment agréable. Merci également à Zohra pour son grand souci des thésards du SCIB, à Greg pour les discussions dans les couloirs, et à tous les membres du SCIB, dont je ne peux pas citer tous les noms ici, et qui ont toujours fait preuve de beaucoup de gentillesse à mon égard. Merci enfin à mes amis, en particulier Maël et Duygu, ainsi qu’à ma famille, qui m’ont beaucoup encouragée. tel-00417327, version 1 - 15 Sep 2009 tel-00417327, version 1 - 15 Sep 2009 - 9 - Table des Matières Table des Matières Table des Matières Table des Matières TABLE DES MATIERES.......................................................................................................................................... 9 INTRODUCTION GENERALE................................................................................................................................ 15 PREMIERE PARTIE PREMIERE PARTIE PREMIERE PARTIE PREMIERE PARTIE : DE LA POSITION DU : DE LA POSITION DU : DE LA POSITION DU : DE LA POSITION DU PROBLEME AUX METHODE PROBLEME AUX METHODE PROBLEME AUX METHODE PROBLEME AUX METHODES POUR LE TRAITER S POUR LE TRAITER S POUR LE TRAITER S POUR LE TRAITER ........... ........... ........... ........... 19 19 19 19 CHAPITRE 1 LES LESIONS DE L’ADN................................................................................................................. 21 Introduction................................................................................................................................................ 21 1.1. Structure primaire de l’ADN, .............................................................................................................. 22 1.1.1. Bases............................................................................................................................................................... 22 1.1.2. Nucléosides .................................................................................................................................................... 24 1.1.3. Nucléotides .................................................................................................................................................... 25 1.1.4. Polynucléotides ............................................................................................................................................. 25 1.2. Structure secondaire de l’ADN ........................................................................................................... 26 1.2.1. Règles de Chargaff......................................................................................................................................... 26 1.2.2. Double hélice................................................................................................................................................. 26 1.3. Les lésions de l’ADN............................................................................................................................ 28 1.3.1. Désamination de la cytosine ......................................................................................................................... 28 1.3.2. Formation de lésions tandem induites par un rayonnement ionisant......................................................... 30 1.3.3. Dimères de bases pyrimidiques..................................................................................................................... 32 Conclusion .................................................................................................................................................. 35 Références................................................................................................................................................... 37 CHAPITRE 2 CINETIQUE CHIMIQUE.................................................................................................................. 41 Introduction................................................................................................................................................ 41 2.1. Vitesse d’une réaction chimique......................................................................................................... 41 2.1.1. Loi de vitesse d’une réaction élémentaire..................................................................................................... 42 2.1.2. Loi de vitesse d’une réaction complexe ........................................................................................................ 42 2.1.2.1. Etape cinétiquement déterminante ...................................................................................................... 42 2.1.2.2. Loi empirique d’Arrhénius.................................................................................................................... 43 2.2. Surface d’énergie potentielle associée à une réaction chimique ....................................................... 43 2.2.1. Coordonnées internes.................................................................................................................................... 44 tel-00417327, version 1 - 15 Sep 2009 Table des Matières - 10 - 2.2.2. Points caractéristiques d’une surface d’énergie potentielle ......................................................................... 44 2.2.3. Chemin d’énergie minimum et coordonnée de réaction ............................................................................. 44 2.2.4. Etat de transition ........................................................................................................................................... 45 2.3. Exploitation de la surface d’énergie potentielle................................................................................. 46 2.3.1. Théorie de l’état de transition....................................................................................................................... 46 2.3.2. Postulat de Hammond................................................................................................................................... 48 Conclusion .................................................................................................................................................. 49 Références................................................................................................................................................... 51 CHAPITRE 3 METHODES DE CHIMIE QUANTIQUE............................................................................................. 53 Introduction................................................................................................................................................ 53 3.1. Construction de la surface d’énergie potentielle................................................................................ 53 3.1.1. A partir de méthodes basées sur la fonction d’onde..................................................................................... 54 3.1.1.1 Equation de Schrödinger........................................................................................................................ 54 3.1.1.2. Du problème moléculaire au problème électronique .......................................................................... 55 3.1.1.3. Méthode Hartree-Fock.......................................................................................................................... 58 3.1.1.4. Un mot sur les méthodes post-Hartree-Fock ....................................................................................... 66 3.1.2. A partir de la Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (DFT) .................................................................. 68 3.1.2.1. Les théorèmes de Hohenberg et Kohn ................................................................................................. 69 3.1.2.2. L’approche Kohn-Sham......................................................................................................................... 72 3.1.2.3. Approximations du potentiel d’échange-corrélation........................................................................... 75 3.1.3. Cas des surfaces d’énergie potentielle excitées............................................................................................. 78 3.1.3.1. Traitement par des méthodes basées sur la uploads/Litterature/ these-these-these-these-presentee-par.pdf