Remerciez-le!

Remerciez @Admin pour avoir partagé cet document gratuitement, de la manière la plus simple, en partageant sur les réseaux sociaux.

Comparaisons indirectes : techniques, intérêt et validité Michel Cucherat Facul

Comparaisons indirectes : techniques, intérêt et validité Michel Cucherat Faculté de médecine Laennec - Lyon mcu@spc.univ-lyon1.fr 2 Problématique des comparaisons indirectes n Problématique – 2 traitements A et B – B est-il plus efficace que A ? n Comparaison directe – essai comparant face à face B et A – B versus A n Comparaison indirecte – on ne dispose que d’essais de A et de B versus placebo – A versus PBO – B versus PBO 3 Comparaisons directes n Rarement faites  n NYT 16 Nov 2003 - For the most part, drugs in this country are not tested against other drugs in the same class. Instead they are tested against a placebo, and if shown to be comparatively safe and effective are approved for marketing. That leaves both patients and their doctors uncertain which approved drugs are better than their competitors and whether high-priced drugs warrant their added cost compared with lower-cost alternatives » n Cours des comptes 12 sep 2007 - Par ailleurs, le caractère non obligatoire et donc non systématique des essais cliniques contre comparateurs est problématique. La commission de la transparence ne dispose pas du pourcentage exact de dossiers présentant des essais cliniques contre comparateurs, mais une estimation réalisée à partir d’un échantillon laisse à penser que moins de la moitié des dossiers dispose de ces données.   4 Limites structurelles n Même dans les domaines où la comparaison au placebo n’est pas possible pour les nouvelles molécules, il y a des manques n Idéal – 1e r évaluation T1 vs placebo – 2è m e évaluation T2 vs T1 – 3e T3 vs T2 (ou T1 si T2 échoue) – n Si T2 échoue > T1 – Quid de T2 ? – Abandon ou 2e ligne – Mais T2 vs PBO inconnu – 5 n Développement simultané de T2 et T3 – T2 vs T1 et T3 vs T1 – Il va manquer T3 vs T2 – n T3 vs T2 en NI – T3 NI à T2 – Quid de T3 par rapport à T1 (ou au PBO) ?  6 In fine n De nombreuses circonstances conduisent à un besoin de comparaisons directes  – Comment réaliser celles-ci de façon satisfaisante méthodologiquement ? – Les comparaisons indirectes sont elles fiables et si oui à quelles conditions ? 7 Réalisation des comparaisons indirectes 8 Pseudo comparaison indirecte n Comparaison des bras Essai 1 Essai 2 PBO A PBO B Pseudo comparaison indirecte Casse la randomisation 9 10 11 Comparaisons des tailles d’effet n Essais vs placebo – A : RR=0.5 – B : RR = 0.75 n n comparaison des IC – A : RR = 0.5 [0.3; 0.9] – B : RR = 0.75 [0.70;0.80] – n test d’hétérogénéité – 12 Indirect comparison of low and high doses of UFH and LMWH suggests that low-dose LMWH have the best benefit/risk ratio in patients with acute ischemic stroke by decreasing the risk of both DVT and pulmonary embolism, without a clear increase in ICH or ECH 13 Formalisation des comparaisons indirectes n Comparaisons indirectes extrapolées – Adjusted indirect comparisons – n reconstruction par extrapolation de l’effet de B vs A à partir des effets obtenus avec A vs PBO et B vs PBO    A Placebo B Comparaison directe A vs B A vs PBO B vs PBO Comparaison indirecte de A vs B 14 Principe de l’extrapolation n Pour gagner en précision – Utilisation de tous les essais  mét n l s a a a e - - (--- – RR p o a b - t RR e p o b b /  résult ts a de l a //  pbo A pbo B A B RR RR RR / / / = ) log( var ) log( var ) log( var / / / pbo A pbo B A B RR RR RR + = Calcul à partir de la MA A vers 16 17 Limites des comparaisons indirectes n Dans les conditions des essais B, le traitement A aurait-il donner les mêmes résultats que ceux obtenus dans les essais A n Différences entres les essais – patients – contextes – temps calendaire n n Réponse classique – disqualification des comp. indirectes n 18 n Mais – les effets traitements sont relativement stables – – 19 Les extrapolations sont elles fiables ? Zhang WY J Clin Pharm Ther 1996;21:261–82 21 Etude empirique 22 Méthode Résultats des comparaisons directes Résultats des comparaisons indirectes extrapolées Différence Pour une même question thérapeutique A vs B: 23 Etudes empiriques 24 25 Combinaison des estimations directs et indirectes (MTC) 26 Essai 1 Essai 2 Essai 3 Essai 4 Total A versus placebo Essai 5 Essai 6 Essai 7 Essai 8 Total B versus placebo Comparaison indirecte ajustée (CIA) Essai 9 Essai 10 Total A vs B A versus B CIA A vs B Mixed treatment comparison MTC A vs B 1 2 27 Conclusion de l’étude empirique n La comparaison indirecte ajustée est en général mais pas toujours en accord avec les résultats des comparaisons directes n la validité des comp. indirectes ajustées dépends de la validité interne des essais de comp. indirectes et de la similarité des essais 28 Les comparaisons directes sont- elles un étalon-or ? n Limites des essais de comparaison directe – Très souvent sans double insu – NSN – Pas de validation interne (de l’efficacité du comparateur actif) – Études de phase IV (sans réelle finalité réglementaire) – Souvent réalisés en non infériorité – n Variabilités des résultats entre essais pour la même comparaison – …  – – 29 2 essais de comparaisons directes donépézil vs galatamine Jones et al., 2004 {Jones 2004 274} Wilcock et al., 2003 {Wilcock 2003 275} Laboratoires Fabriquant du donépézil (Eisai Inc., Teaneck, NJ, Etats Unis, Pfizer Global Pharmaceuticals, Pfizer Inc., NY, Etats Unis) Fabriquant de la galantamine (Janssen-Cilag, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research, Shire Pharmaceuticals) Patients Mild to moderate Alzheimer’s disease Alzheimer’s disease Comparaison donepezil (jusqu’à 10mg/j) or galantamine (jusqu’à 24mg/j) galantamine (24 mg/j) or donepezil (10 mg/j) Durée 12 weeks 53 weeks Effectif 120 182 Critère de jugement principal/secondaires Physicians and caregivers satisfaction with treatment/ease of use in daily practice / ADAS-cog, MMSE, DAD-ADL BrADL, MMSE, ADAS-cog/11, NPI, Screen for Caregiver Burden Aveugle Open Open, rater-blinded Conclusion de l’essai Physician and caregiver ease of use/satisfaction scores, and assessments of cognition and ADL, showed significant benefits for donepezil compared with galantamine Significant advantages were found in the treatment response to galantamine (versus donepezil) on cognition as measured by response rates on the MMSE and ADAS-cog/11 30 suite … 31 32 33 MA en réseau n OBJECTIVE: To summarize the available clinical trial evidence concerning the safety and efficacy of various antihypertensive therapies used as first-line agents and evaluated in terms of major cardiovascular disease end points and all-cause mortality n Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH, Weiss NS. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first- line agents: a network meta-analysis. JAMA. 2003 May 21;289(19):2534-44. PMID: 12759325 34 35 Types de réseaux 37 38 Difficultés n Utilisation d’une méthode Bayesienne – introduction d’une information initiale (apriori) – l’apriori doit être non informatif – le résultat ne soit pas dépendre de l’apriori n Utilisation d’une méthode itérative – test de la convergence – pour obtenir la convergence il faut souvent mettre un apriori pas trop non-informatif n Effet « boite noire » – Estimation global – La précision de A vs C dépend de toutes les autres comparaisons du réseaux 39 Notion d’incohérence du réseau A C B 0.4 0.6 D 0.6 0.5 A C B -0.6 -0.4 D 0.5 0.6 A vs B /C = 0.4+0.6=1 A vs B /D = 0.6+0.5=1.1 A vs B /C=-0.6-0.4=-1 A vs B /D = 0.6+0.5=1.1 40 Evaluation de l’incohérence Meta-analyse A vs placebo RRA /pbo Meta-analyse B vs placebo RRB /pbo Meta-analyse A vs C RRA /C Meta-analyse B vs C RRB /C Comparaison indirecte ajustée A vs B RRA /B Comparaison indirecte ajustée A vs B RR’A /B Hétérogénéité entre les 2 comparaisons indirectes ajustées permettant de tester l’incohérence regroupement des 2 estimations RRA /B et RR’A /B Résultat final (s’il n’y a pas d’incohérence) Chemin A  pl o  aceb - Chemin A   - / 41 Acceptabilité des CI n Validité interne maximale (en particulier pour les comparaisons directes) n Pas d’hétérogénéité clinique importante entre les essais n Pas d’hétérogénéité des résultats dans les méta-analyses – A vs PBO – B vs PBO – A vs B n Pas d’inconsistance (si multichemin)     42 Avantages et limites Comparaison directe Comparaison indirecte Délai d’obtention des données Tardif Précoce (dès la disponibilité des premiers essais) Qualité méthodologique des essais Fréquent défaut d’insu Qualité variable mais rien n’exclut une qualité méthodologique maximale Utilise des résultats obtenus en double insu Utilise des résultats produits avec des exigences maximales de qualité Exhaustivité des comparaisons à tous les traitements uploads/Litterature/les-comparaisons-indirectes 1 .pdf