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1 Annales de Toxicologie Analytique, vol. XVII, n° 3, supplément 1, 2005 SOMMAI

1 Annales de Toxicologie Analytique, vol. XVII, n° 3, supplément 1, 2005 SOMMAIRE I. Introduction II. État des lieux - Contexte réglementaire et normatif III. Quelles sont les informations pertinentes à connaître ? IV. Choix préalable à la vériﬁcation des critères de performance et limites d’acceptabilité de la méthode, des vériﬁcations expérimentales, des vériﬁcations bibliographiques V. Vériﬁcation d’une méthode d’analyse quantitative - Contenu du dossier V.1 Vériﬁcation initiale d’une méthode quantitative V.2 Conﬁrmation des performances en routine VI. Vériﬁcation d’une méthode d’analyse qualitative - Contenu du dossier VI. 1 Vériﬁcation initiale d’une méthode qualitative VI. 2 Conﬁrmation des performances en routine VII. Vériﬁcation d’une méthode d’analyse assimilable au quantitatif à résultat qualitatif - contenu du dossier VII. 1 Vériﬁcation initiale d’une méthode assimilable au quantitatif VII. 2 Conﬁrmation des performances en routine VIII. Maîtrise de la documentation - Méthodologie IX. Exemples méthodologiques IX.1 Fidélité IX.2 Justesse (biais) IX.3 Contamination IX.4 Limite de détection et limite de quantiﬁcation IX.5 Linéarité IX.6 Stabilité IX.7 Corrélation de méthodes X. Terminologie - Autres déﬁnitions XI. Bibliographie Aide à la validation des méthodes en Toxicologie et Suivi Thérapeutique Pharmacologique Help for validation of analytical procedures in Toxicology and Therapeutic Drug Monitoring Groupe de travail “Accréditation” de la Société Française de Toxicologie Analytique Coordonnateur : Anne GRUSON, Laboratoire de Biochimie-Toxicologie, Centre Hospitalier, 57, avenue Winston Churchill - 62022 ARRAS Cedex - Tél : 03 21 21 10 85 - E-mail : anne.gruson@ch-arras.fr Membres du groupe de travail : Bernard DINGEON, Marie-Françoise DREYFUSS, Yvan GAILLARD, Anne LE BOUIL, Michel LHERMITTE, Stéphanie MAZZEGA, Mustapha MOULSMA, Gilbert PÉPIN, Martine PERRIN, Jocelyne PLESSE, Olivier ROUSSEL, Marie-Thérèse THEVENOT, Élisabeth VINNER, Marc DEVEAUX (membre associé) (Accepté pour publication le 31 octobre 2005) 2 I. Introduction Ce document a pour but d’expliciter ce qui est entendu par les aspects de “validation de méthode” dans le cadre pré- cis des laboratoires engagés ou souhaitant s’engager dans une démarche de qualité dans le domaine des analyses en Toxicologie et Suivi Thérapeutique Pharmacologique, et notamment dans une démarche d’accréditation COFRAC selon le programme 168. Dans ce domaine, la problématique de la “validation” repose sur le fait que les méthodes d’analyses ne sont pas issues de normes publiées. Cette “validation” s’inscrit alors dans une vériﬁcation des perfor- mances annoncées par le fabricant ou souhaitées par le laboratoire, lors de la mise en application des méthodes d’analyses dans son laboratoire. Ceci aﬁn de lui apporter conﬁrmation et preuve de la validité des résultats rendus (phase de “qualiﬁcation”), par rapport à ses propres besoins. Cette validation est à prendre en terme de maîtrise du processus analytique, au niveau initial. La validation d’une méthode devra s’envisager en fonction des différents contextes auxquels sera confronté le bio- logiste ou le responsable technique. “La validation est toujours un équilibre entre les coûts, les risques et les possi- bilités techniques” (extrait de l’ISO/CEI 17025, § 5.4.5.3 note 3, et NF EN ISO 15189), et le temps. On entend par validation, “[...] la conﬁrmation par examen et apport de preuves objectives du fait que les prescriptions particulières en vue d’une utilisation déterminée sont remplies.” (extrait de l’ISO/CEI 17025, § 5.4.5.1). Au préalable, le biologiste ou le responsable technique devra lire attentivement le dossier des fournisseurs (notices, ﬁches techniques, références bibliographiques, ...). Il devra évaluer et apprécier ces informations à la lueur de recommandations ou de textes réglementaires, des critères de performance proposés par des sociétés savantes, des attentes du prescripteur ou du requérant. Dans un deuxième temps la validation sera effectuée. Le champ et la profondeur de cette évaluation dépendront des circonstances et de chaque cas particulier. Cette validation devra être initiale, puis se continuer dans le temps (chan- gement de lots de réactifs [si effet de lot connu], extensions analytiques, maintenance lourde,...). Dans certains cas cette validation sera une conﬁrmation des performances d’une méthode déjà en cours d’utilisation. Les critères fondamentaux de l’évaluation de la méthode (exemple dossier de marquage CE) sont en principe déter- minés par le fabricant. Si les coffrets réactifs et systèmes sont utilisés strictement dans les conditions préconisées par le fabricant, les méthodes qui y font appel sont prises en compte comme des méthodes normalisées. Dans ce cas, le laboratoire doit uniquement valider (vériﬁer) la mise en application dans son environnement propre par rapport à des critères et des limites acceptables (spéciﬁcations) qu’il s’est ﬁxé, pour correspondre aux besoins de ses clients. Il n’est en effet pas demandé aux laboratoires d’effectuer de nouveau l’évaluation des méthodes ou des automates, études qui ont déjà été réalisées par le fournisseur ou le fabricant, qui eux ne connaissent pas ces besoins. Note 1 : De la déﬁnition de la validation découle la méthodologie de la conduite d’un processus de validation. “Les prescriptions particulières” identiﬁent les caractéristiques, par exemple les spéciﬁcations préalablement déﬁnies sur certains critères également choisis, conditions qui doivent être remplies pour déclarer la méthode valide. Note 2 : Ce document a été élaboré à partir du guide de validation des méthodes en biologie médicale : « document LAB GTA 04 (juin 2004). II. État des lieux - Contexte réglementaire et normatif Ce guide sert à établir un protocole d’évaluation des méthodes utilisées dans un laboratoire. Cette évaluation per- met de constituer le dossier de validation des méthodes utilisées dans le laboratoire. Cette validation est une exigence de la norme NF EN ISO/CEI 17025 dans son paragraphe § 5.4 traitant des “Méthodes d’essai et d’étalonnage et validation des méthodes”, et plus précisément au § 5.4.5 Validation des méthodes, qui est déﬁnie au § 5.4.5.1 : “La validation est la conﬁrmation par examen et l’apport de preuves objec- tives du fait que les prescriptions particulières en vue d’une utilisation prévue déterminée sont remplies.” Le paragraphe 5.4.2 indique que : “Lorsque le client ne spéciﬁe pas la méthode à utiliser, le laboratoire doit sélec- tionner des méthodes appropriées qui ont été publiées dans des normes internationales, régionales ou nationales, Annales de Toxicologie Analytique, vol. XVII, n° 3, supplément 1, 2005 par des organisations techniques de renom ou dans des textes ou revues scientiﬁques spécialisés, ou spéciﬁées par le fabricant de l’équipement. Des méthodes développées par le laboratoire ou des méthodes adoptées par le labo- ratoire peuvent également être employées si elles conviennent à l’usage prévu et qu’elles ont été validées. Le client doit être informé de la méthode choisie. Le laboratoire doit conﬁrmer qu’il peut correctement appliquer des méthodes normalisées avant de les mettre en œuvre pour des essais ou des étalonnages. En cas de changement de la méthode normalisée, la conﬁrmation doit être répétée.” Cette exigence ﬁgure dans le Guide de Bonnes Exécutions des Analyses de Biologie Médicale (Arrêté du 26 novembre1999 relatif à la bonne exécution des analyses de biologie médicales) : Déﬁnition des termes Evaluation (§ 2.6), Qualiﬁcation (§ 2.11), Transférabilité (§ 2.13), Valeurs de référence (§2.14), Validation (§ 2.15) ; dans le § 1.1c concernant les installations, l’équipement, l’instrumentation, les produits fongibles et les réactifs “... s’assurer que les installations, l’équipement et l’instrumentation du laboratoire sont fonctionnels.” Dans la nouvelle norme ISO 15189, la validation est retrouvée au niveau du § 5.3.2, § 5.3.4 et son point. h) mais surtout dans le paragraphe 5.5.1 : “Le laboratoire doit utiliser des procédures analytiques, incluant celle de sélec- tion et d’aliquotage d’échantillons, qui correspondent aux besoins des utilisateurs des prestations de laboratoire et qui conviennent à chaque type d’analyse. Les procédures analytiques conseillées sont celles qui ont été publiées dans des manuels bien établis et faisant autorité, dans des textes et des journaux revus par des experts ou des recom- mandations régionales, nationales ou internationales. Si des procédures internes sont utilisées, elles doivent être validées de manière appropriée pour l’utilisation prévue et parfaitement documentées.”, et le paragraphe 5.5.2 : “Le laboratoire doit utiliser uniquement des procédures validées pour s’assurer qu’elles conviennent à l’utilisation prévue. Les validations doivent être aussi approfondies que nécessaires pour répondre aux besoins de l’application ou du domaine d’application concerné(e). Le laboratoire doit enregistrer les résultats obtenus et la procédure uti- lisée pour la validation. Les méthodes et les procédures sélectionnées doivent être évaluées et donner des résultats satisfaisants avant d’être utilisées pour les analyses médicales. Une revue des procédures par le directeur du laboratoire ou une personne désignée doit être réalisée à l’origine à intervalles déﬁnis. Ces revues sont généralement effectuées une fois par an. Ces revues doivent être documentées.” Le paragraphe suivant (§ 5.5.3) développe cet aspect de validation en préci- sant “[...] Les performances et l’aptitude à l’emploi prévu de chaque nouvelle version des trousses de réactifs prêts à l’emploi présentant des modiﬁcations importantes en termes de réactifs ou de procédure doivent être vériﬁées. Tout changement de la procédure doit être daté et faire l’objet d’une autorisation comme pour les autres procé- dures.” Le paragraphe 5.3.2 quant à lui indique que “Il doit être démontré (lors de l’installation et au cours de l’utilisation courante) que le matériel est capable d’atteindre les performances requises et qu’il est conforme aux spéciﬁcations se rapportant aux analyses. La direction du laboratoire doit élaborer un programme de surveillance régulière permettant uploads/Management/ aide-a-la-validation-des-methodes-en-toxicologie.pdf