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Université Sidi Mohammed Ben Abdellah Faculté des Sciences et Techniques www.fs

Université Sidi Mohammed Ben Abdellah Faculté des Sciences et Techniques www.fst-usmba.ac.ma 1 Année Universitaire : 2016-2017 Master Sciences et Techniques CAC Ageq Chimiométrie et Analyse Chimique : Application à la gestion de la qualité MEMOIRE DE FIN D’ETUDES Pour l’Obtention du Diplôme de Master Sciences et Techniques Développement et validation d’une nouvelle méthode de dosage de paroxetine et ses impuretés par chromatographie liquide à haute performance dans une forme pharmaceutique Présenté par:  BERKANI Oumaima Encadré par:  Dr. M. ELKARBANE (LNCM Rabat)  Pr. B. IHSSANE (FSTF) Soutenu Le 12 Juin 2017 devant le jury composé de:  Pr. B. IHSSANE (FSTF)  Pr. A. LHASSANI (FSTF)  Pr. T. SAFFAJ (FSTF)  Dr. M. ELKARBANE (LNCM Rabat) Stage effectué au Laboratoire National de Contrôle des Médicaments (LNCM) Université Sidi Mohammed Ben Abdellah Faculté des Sciences et Techniques www.fst-usmba.ac.ma 2 Remerciements C’est pour moi un réel plaisir de remercie toutes les personnes qui m’ont, de près ou de loin, d’une manière ou d’une autre, permis par leur collaboration, leur soutien et leur avis judicieux, de mener à bien ce travail. Je tiens à remercier dans un premier temps, l’ensemble du corps enseignant du département de chimie, pour avoir porté un vif intérêt à ma formation, et pour avoir accordé la plus claire de leur temps, leur attention et leur énergie, dans un cadre très agréable de complicité et de respect. Je tiens à remercier mes encadrants Pr. B. IHSSANE, Dr. M. ELKARBANE pour l’aide et les conseils concernant les missions évoquées dans ce rapport qu’ils m’ont apportés lors des différents suivis, et pour leurs orientations, leurs disponibilités tout au long de la période de stage et durant la rédaction du rapport. Je tiens à remercier vivement Pr. EL. EL HADRAMI le responsable de Master Chimiométrie et Analyse Chimique. Mes sincères remerciements s’adressent également aux Dr. Badia et Dr. K. KARROUCHI pour leurs conseils et leurs soutiens. Mes remerciements particuliers s’adressent au Dr. Saadiya. Le chef de service physico- chimie. Je tiens à remercier et à témoigner toute ma reconnaissance à l’ensemble de l’équipe du service physicochimie du LNCM pour leur convivialité, leur disponibilité ainsi que leur gentillesse, aussi pour avoir facilité mon intégration et pour la bonne ambiance qu’ils ont maintenue au sien du laboratoire. Pr. T. SAFFAJ et Pr. A. LHASSANI. . C’est un grand honneur que vous me faites en jugeant mon travail, veuillez trouver l’expression de mon admiration, ma grande gratitude, ma profonde reconnaissance, et ma haute considération. Enfin, je tiens à adresser mes vifs remerciements à mes collègues du Master Chimiométrie et Analyse Chimique. Université Sidi Mohammed Ben Abdellah Faculté des Sciences et Techniques www.fst-usmba.ac.ma 3 Liste des Abréviations CM : Carrée moyenne CV : Coefficient de Variance DDL : degré de liberté DMP : Direction du Médicament et de la Pharmacie DP : Division de la Pharmacie EDQM : Direction Européenne de la qualité du Médicament FPR : Forme Pharmaceutique Reconstituée HPLC : Chromatographie Liquide à Haute Performance ICH : International Conférence on Harmonisation ISO : International Organisation for Standardisation LNCM : Laboratoire National de Contrôle des Médicaments LOD : Limite de détection LOQ : Limite de Quantification N : Nombre de plateaux Théoriques Fs : Facteur de symétrie PA : Principe Actif PAS : Principe Actif Seul SA : Substance Apparenté USP: United State Pharmacopoeia SCE : somme des Carres des Ecarts SPE : somme des Produits des Ecarts Tr : Temps de Rétention Université Sidi Mohammed Ben Abdellah Faculté des Sciences et Techniques www.fst-usmba.ac.ma 4 Liste des Tableaux Tableau 1 : Conditions chromatographique de la méthode de dosage du PA………………..16 Tableau 2: Les pesées du PAs de paroxetine pour l’étude de la linéarité…………..………..18 Tableau 3: Les pesées du PAS pour l’étude de la justesse……………………………………19 Tableau 4: Les pesées de paroxetine pour la FPR niveau 100% pour l’étude de la fidélité…19 Tableau 5: Conditions chromatographique de la méthode de dosage du PA ……………..…19 Tableau 6: Les données du PA pour l’étude de la conformité de système…………...………22 Tableau 7: Les données de paroxetine pour l’étude de la linéarité…………………………..23 Tableau 8: Les données pour l’étude de la justesse de PAS …………………………………24 Tableau 9: résultats de test de Fisher pour le dosage de PA …………………………………24 Tableau 10: Les données pour l’étude de la justesse de PA……………………...………….25 Tableau 11: Les données de PA pour la vérification d’homogénéité des variances…………25 Tableau 12: Test de Cochran pour le calcul d’homogénéité des variances de PA…………...25 Tableau 13: Les données de test de Fisher pour la validité des moyennes………..…………26 Tableau 14: Résultats du test de Fisher pour la validité des moyennes ………..……………26 Tableau 15: L’intervalle de confiance pour l’étude de la justesse du PA…………………….26 Tableau 16: Les résultats bruts de l’étude de la fidélité pour le PA………………...………..27 Tableau 17: Résultats du test de Cochran pour l’homogénéité des variances de PA ……..…27 Tableau 18: Les résultats du test de GRUBBS pour la vérification d’homogénéité des moyennes……………………………………………………………………………………..28 Tableau 19 : analyse de variance de l’étude de fidélité pour le PA…………………………..28 Tableau 20 : Les résultats pour l’étude de fidélité pour le dosage de PA …………………....28 Tableau 21: Les données pour l’étude de la conformité de système des impuretés ………....29 Tableau 22: Les données de dosage des impuretés pour l’étude de la linéarité………..…….30 Université Sidi Mohammed Ben Abdellah Faculté des Sciences et Techniques www.fst-usmba.ac.ma 5 Tableau 23: Les Résultats d’une régression linéaire……..…………………………………..31 Tableau 24: les résultats de test de Fisher pour les impuretés ………………………………31 Tableau 25: Les données pour l’étude de la justesse des impuretés ……………………...….31 Tableau 26: Les résultats pour l’étude de fidélité pour le dosage des impuretés……………..32 Tableau 27: Test de Cochran pour le calcul d’homogénéité des variances des impuretés...…32 Tableau 28: Les données du test de Fisher pour la validité des moyennes……..……………32 Tableau 29: Les Résultats du test de Fisher pour la validité des moyennes ……………..….33 Tableau 30 : L’intervalle de confiance pour l’étude de la justesse des impuretés …….…….33 Tableau 31 : Les résultats bruts de l’étude de la fidélité pour les impuretés……………..….33 Tableau 32: Les résultats de test de Cochran pour l’homogénéité des variances des impuretés……………………………………………………………………………………...34 Tableau 33 : Les résultats de test de Grubbs pour la vérification d’homogénéité des moyennes……………………………………………………………………………………..34 Tableau 34 : Analyse de variance de l’étude de linéarité pour le dosage des impuretés……..34 Tableau 35 : les résultats de l’étude de fidélité pour le dosage des impuretés ………………34 Tableau 36 : Les résultats bruts de limite de quantification pour les impuretés ……………..35 Université Sidi Mohammed Ben Abdellah Faculté des Sciences et Techniques www.fst-usmba.ac.ma 6 Liste des figures Figure 1: Structure chimique de paroxetine……………………………………………..…….5 Figure 2 : Appareillage de HPLC……………………………………………..……….………7 Figure 3: Superposition des chromatogrammes de PAS, FPR, Placebo et le blanc pour le dosage du PA………………………………………………...……………………………….22 Figure 4 : droite de linéarité pour le dosage de paroxetine …………………………………..24 Figure 5: Superposition des chromatogrammes de PAS, FPR, Placebo et le blanc pour le dosage des impuretés ……………………………...………………………………………...29 Figure 6 : droite de linéarité pour le dosage des impuretés…………………………………...30 Université Sidi Mohammed Ben Abdellah Faculté des Sciences et Techniques www.fst-usmba.ac.ma 7 Sommaire Avant-propos Introduction générale……………………………………………………………………..……1 Chapitre I : Etude bibliographique………………………………………………………..……2 I- Généralité sur les médicaments………………………………………………..………3 1- Définition……………………………………………………………………………..…..3 2- Médicaments princeps…………………………………………………………………....3 3- Médicaments génériques………………………………………………………………....3 4- Composition d’un médicament…………………………………………………………...3 a- Principe actif………………………………………………………………………….....3 b- Excipions……………………………………………………………………………..…3 c- Additif………………………………………………………………………………..…4 5- Quelques termes relatifs aux médicaments…………………………………………..…..4 a- Pharmacopée………………………………………………………………………..…..4 b- Spécialité………………………………………………………………………………..4 c- Les impuretés………………………………………………………………………..….4 d- Les substances chimiques de références………………………………………………..4 e- Le lot……………………………………………………………………..……………..4 f- Produit fini…………………………………………………………………………..….4 II- Généralité sur paroxetine…………………………………………………………..…..5 1- Propriétés chimiques…………………………………………………………………...…5 2- Solubilité……………………………………………………………………………….....5 3- Effet thérapeutiques……………………………………………………………………....5 4- Effet secondaires………………………………………………………………………….5 III- Chromatographie liquide à haute performance HPLC………………………………...6 1- Définition…………………………………………………………………………….....6 2- Principe…………………………………………………………………………………6 3- Les différents types de chromatographie liquide à haute performance ………………..6 4- Appareillage……………………………………………………………………………7 a- Réservoir de solvant (diluent)………………………………………………………...7 b- Pompe………………………………………………………………………………....7 Université Sidi Mohammed Ben Abdellah Faculté des Sciences et Techniques www.fst-usmba.ac.ma 8 c- Injecteur……………………………………………………………………………… 8 d- Colonne………………………………………………………………………………..8 e- La phase stationnaire…………………………………………………………………..8 f- La phase mobile……………………………………………………………………….8 g- Détecteurs……………………………………………………………………………..8 h- Intégrateur……………………………………………………………………………..9 IV- Validation d’une méthode d’analyse…………………………………………………...9 1- Définition………………………………………………………………………………..9 2- Objectif………………………………………………………………………………….9 3- Critère de validation d’une méthode de dosage selon la norme ICH…………………...9 a- Sélectivité……………………………………………………………………………...9 b- Linéarité……………………………………………………………………………….9 c- Justesse……………………………………………………………………………….10 d- Fidélité……………………………………………………………………………….10 e- Robustesse…………………………………………………………………………...10 f- Limite de détection et de quantification……………………………………………..10 4- Démarche pour la validation d’une méthode de dosage selon la norme ICH………....11 a- Sélectivité…………………………………………………………………………….11 i. Identification……………………………………………………………………11 ii. Dosage des impuretés……………………………………………...…………...11 b- Linéarité……………………………………………………………………………...12 c- Ecart d’utilisation…………………………………………………………………….12 d- Justesse……………………………………………………………………………….13 i. Impuretés (détermination quantitative)………………………………...………13 ii. Recommandations concernant les données…………………………………….13 e- Fidélité……………………………………………………………………………….13 i. Répétabilité……………………………………………………………………..13 ii. Précision intermédiaire…………………………………………………………13 iii. Reproductibilité………………………………………………………………...14 iv. Recommandation concernant les données ……………………………………..14 Chapitre II : conditions expérimentale : matériels et méthode…………………………….....15 Université Sidi Mohammed Ben Abdellah Faculté des Sciences et Techniques www.fst-usmba.ac.ma 9 I- Méthode de dosage de PA dans une forme pharmaceutique par HPLC…………...…15 1- Appareillage……………………………………………………………………………..16 2- Réactifs et solvants……………………………………………………………………16 3- Conditions chromatographiques………………………………………………………...16 4- Optimisation de la méthode……………………………………………………………..17 5- Préparations des solutions……………………………………………………………….18 a- Préparations des solutions standards…………………………………………………..18 b- Préparations des solutions de a FPR………………………………………………...…18 c- Préparations des solutions de placebo…………………………………………...…….18 d- Préparations des solutions pour l’étude de la sélectivité………………………...…….18 e- Préparations des solutions pour l’étude de la linéarité, justesse et fidélité………...….18 II- Méthode de dosage des impuretés dans une forme pharmaceutique par HPLC……...19 1- Conditions chromatographiques………………………………………………………...19 2- Optimisation de la méthode……………………………………………………………..19 3- Préparations des solutions……………………………………………………………….19 uploads/Management/developpement-et-validation-d-x27-oumaima-berkani-4164.pdf