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ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS : NOUVEAUX ANTAGONISTES ET RÉVERSION EN URGENCE An

ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS : NOUVEAUX ANTAGONISTES ET RÉVERSION EN URGENCE Anne Godier (1,2), Anne-Céline Martin (2,3), Nadia Rosencher (4), Sophie Susen (5) (1) Service d’anesthésie réanimation, Fondation Adolphe de Rothschild, Paris (2) INSERM UMRS 1140, Faculté de Pharmacie, Université Paris Des- cartes, Paris (3) Service de Cardiologie, HIA Val de Grâce, Paris (4) AP-HP , Hôpital Cochin, Service d’Anesthésie-Réanimation, Paris, (5) Hôpital universitaire, Université Lille Nord de France, pôle d’hémato- logie et de transfusion, Lille INTRODUCTION Les anticoagulants oraux directs (AOD) ont été développés pour remplacer les anti-vitamines K (AVK) dans leurs principales indications, incluant la prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) dans la fibrillation atriale (FA) et la prévention et le traitement des événements thromboemboliques veineux. Des essais cliniques de grande envergure ont établi leur efficacité dans ces indications et ont conduit à leur mise sur le marché mondial [1]. Trois AOD sont disponibles en France en 2016 : un anti-thrombine, le dabigatran etexilate (Pradaxa®, Boehringer-Ingelheim) et deux anti-Xa directs, le rivaroxaban (Xarelto®, Bayer), et l’apixaban (Eliquis®, BMS-Pfizer). Un troisième anti-Xa, l’edoxaban s’apprête à être commercialisé. La prescription croissante de ces molécules s’associe à des accidents hémor- ragiques. Or la gestion de ces hémorragies est encore mal établie, les données publiées sont fragiles, les algorithmes de prise en charge sont extrapolés de données animales ou d’études chez le volontaire sain et la place des antidotes est à préciser. 1. RISQUE HÉMORRAGIQUE DES AOD Les AOD exposent, comme tous les antithrombotiques, à des complications hémorragiques, spontanées ou secondaires à un traumatisme, un surdosage ou une chirurgie urgente. Les essais pivots qui ont conduit à l’obtention des autorisations de mise sur le marché (AMM) ont montré que le risque d’hémorragie grave persistait avec les AOD. La méta-analyse des 4 essais randomisés menés chez des patients traités pour une FA a conclu que les AOD entraînaient autant d’hémorragies graves que les AVK [1]. Cependant, le profil de saignement est MAPAR 2016 244 différent : les AOD réduisent l’incidence des hémorragies intracrâniennes, et en particulier des AVC hémorragiques ; à l’inverse, ils s’associent à une augmentation des hémorragies digestives. 2. MOYENS DE RÉVERSION DES AOD 2.1. AGENTS HÉMOSTATIQUES Trois agents hémostatiques non spécifiques sont proposés en cas d’hémorragie grave associée aux AOD [2]. Il s’agit des concentrés de complexe prothrombinique non activé (CCP , correspondant aux anciens PPSB) ou activé (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity ou FEIBA®) et du facteur VII activé recombinant (rFVIIa). Si les CCP et le rFVIIa ont été les premiers à être suggérés, le FEIBA® est aujourd’hui intégré aux recommandations internationales, séduisant par l’association de facteurs de coagulation sous forme active et non active. L’efficacité des agents hémostatiques est mal établie. Ils n’ont pas fait l’objet d’essai clinique et n’ont été évalués qu’in vitro, chez l’animal ou le volontaire sain. Marlu et al. sont l’un des premiers à avoir suggéré l’intérêt des CCP , activé ou non : ex vivo les CPP permettent une sur-correction du potentiel endogène de thrombine abaissé par le dabigatran ou le rivaroxaban [3]. Mais par la suite, Lee et al. a été moins optimiste [4] : son analyse détaillée des 11 études animales et des 2 essais chez l’homme évaluant l’efficacité de ces agents hémostatiques pour reverser les AOD conclut à une grande hétérogénéité des résultats et souligne la difficulté de les interpréter. Selon l’agent hémostatique et l’AOD testés, on observe une correction partielle ou complète de certains paramètres de tests d’hémostase, tandis que chez l’animal les résultats sur la réduction du saignement sont contradictoires. Enfin, l’absence de corrélation entre la correction de paramètres biologiques d’hémostase et le contrôle du saignement rend difficile toute conclusion formelle sur l’efficacité d’un agent hémostatique en cas d’hémorragie. L’argument le plus fort en faveur des CCP provient d’une étude randomisée contrôlée en double aveugle menée chez 110 volontaires sains traités par edoxaban à doses thérapeutiques [5]. Ils recevaient des CCP à différentes doses (10, 25 ou 50 UI/kg) avant de subir une biopsie cutanée. Les CCP avaient un effet dose-dépendant et la plus forte dose testée normalisait la durée du saignement. Cependant, elle n’avait qu’un effet partiel sur le volume de saignement. Les agents hémostatiques exposent à un risque thrombotique potentiel, non évalué dans ces situations spécifiques. Le rFVIIa est le plus thrombogène. Utilisé hors AMM, il est associé à des complications thrombotiques, surtout artérielles, d’autant plus fréquentes que les sujets sont âgés [6]. Pour ces raisons, en cas de tentative de neutralisation, le choix se porte aujourd’hui vers les CCP , activé ou non. Dans le registre français GIHP-NACO [7] qui inclut 219 hémorragies graves survenues chez des patients traités par rivaroxaban et dabigatran, des CCP , activés ou non, étaient administrés à 38 % des patients, ce qui était suivi dans 42 % des cas d’un arrêt du saignement. A noter que 1 patient sur 5 avait une concentration basse en AOD au moment de l’hémorragie. A 30 jours, 9 % des patients avaient développé un événement cardiovasculaire. La méthodologie du registre, et en particulier l’absence de groupe contrôle, ne permet pas de conclure à l’efficacité des CCP dans cette situation mais ces données suggèrent que les hémorragies graves pourraient être en partie contrôlées avec ces agents hémostatiques et justifient leur place dans la stratégie thérapeutique. Hémostase, anticoagulants 245 2.2. ANTIDOTES 2.2.1. darucizumab L’idarucizumab (Praxbind®) est l’antidote spécifique du dabigatran etexilate. Il s’agit d’un fragment d’anticorps monoclonal humanisé et purifié qui présente des similarités structurelles avec la thrombine. Il se lie spécifiquement au dabigatran avec une très forte affinité, approximativement 300 fois plus puissante que l’affinité du dabigatran pour la thrombine et neutralise ainsi ses effets anticoagulants. Sa demi- vie est courte, estimée à 45 min (demi-vie terminale de 10 h). D’après les études chez le volontaire sain, l’idarucizumab n’active pas la coagulation puisqu’il n’a pas d’effet sur les tests de coagulation, il est bien toléré et n’entraîne pas de réaction immunogène [8, 9]. Chez le cochon recevant du dabigatran, l’antidote diminue le saignement secondaire à un traumatisme hépatique et réduit la mortalité [10]. La publication des résultats intermédiaires de RE-VERSE AD a augmenté l’intérêt porté à l’idarucizumab [9]. Dans cette étude prospective en ouvert, non randomisée et non contrôlée, l’antidote était administré à la dose de 5 g à des patients traités par dabigatran et présentant une hémorragie menaçant le pronostic vital, ou nécessitant une chirurgie urgente. L’efficacité était jugée sur un critère biolo- gique, le pourcentage maximum de réversion de l’effet anticoagulant du dabigatran, évalué sur le temps de thrombine dilué (TTd) ou le temps d’écarine (ECT), dans les 4 heures suivant l’administration d’idarucizumab. Les résultats étaient excellents : la médiane de pourcentage maximum de réversion était de 100 % (IC95 % 100-100) pour le TTd ou l’ECT, dans les 2 groupes et la concentration de dabigatran libre était inférieure au seuil de 30 ng/ml à la 4ème heure chez 97 % des patients. Néanmoins, ces résultats soulèvent des questions. L’effet de l’idarucizumab semble transitoire : les concentrations de dabigatran libre ré-augmentent rapidement et sont supérieures au seuil de détection dans 21 % des cas 24 h après l’administration de l’antidote, possiblement à la suite d’une redistribution du dabigatran du secteur extravasculaire vers le secteur intravasculaire. Ce point pose problème lorsque la normalisation de l’hémostase est nécessaire pendant plusieurs heures. De plus, près d’un quart des patients a reçu l’antidote alors qu’ils n’étaient pas anticoagulés puisque leur TTd initial était normal. Cette observation soulève la question de la sélection des patients candidats à l’antidote et oppose deux stratégies : perdre le temps d’un dosage de la concentration en dabigatran pour ne l’administrer qu’aux patients qui pourraient en tirer un bénéfice ou administrer dans 25 % des cas inutilement un antidote coûteux et exposant à des effets secondaires potentiels. Enfin et surtout, cette étude ne permet pas de conclure sur l’efficacité clinique de l’antidote. Le critère de jugement n’est que biologique, il n’y a pas de groupe contrôle, la majorité des 39 actes invasifs était à risque hémorragique bas ou intermédiaire, 18 patients (20 %) sont décédés, dont 5 d’hémorragie fatale, suggérant que, chez ces patients, l’antidote a échoué à réduire le saignement suffisamment rapidement pour prévenir le décès. L’analyse finale de RE-VERSE AD, une fois les 300 patients inclus, et les essais à venir permettront d’établir l’efficacité de l’idarucizumab sur l’hémorragie et la mortalité. Au total, les premières données disponibles, issues d’études réalisées par l’industriel, suggèrent que l’idarucizumab corrige immédiatement la coagulation des patients traités par dabigatran, sans interférer avec d’autres cibles. L’idarucizumab a ainsi eu l’AMM européenne en décembre 2015. Il est indiqué chez les patients adultes traités par dabigatran quand une réversion rapide de ses effets anticoagu- MAPAR 2016 246 lants est requise pour une procédure invasive urgente ou en cas de saignements incontrôlés ou menaçant le pronostic vital. La posologie est de 5 g, sans ajustement lié à l’âge, la fonction rénale ou hépatique. Il n’a ni contre-indication ni interaction médicamenteuse rapportée. Il expose potentiellement au développement d’anti- corps, qui limiterait alors son utilisation répétée. 2.2.2. Andexanet alpha L’andexanet alpha (PRT064445) uploads/Sante/ anticoagulants-oraux-directs-nouveaux-antagonistes-et-reversion-en-urgence-pdf.pdf