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Tous les CAPP-Info sur Internet : CAPP-INFO N° 55 – décembre 2009 http://pharma

Tous les CAPP-Info sur Internet : CAPP-INFO N° 55 – décembre 2009 http://pharmacie.hug-ge.ch/infomedic/cappinfo.html et http://www.pharmacoclin.ch CAPP-INFO Bulletin d’information du CAPP (Contact Avis Pharmacologique et Pharmaceutique) N° 55, décembre 2009 Bips : Pharmacie : 79 593 58 Gérontopharmacologie: 75 565 60 1 Ce bulletin est produit par l’Unité de gérontopharmacologie clinique et la Pharmacie des HUG, en collaboration avec les Services de gériatrie et de Pharmacologie et toxicologie cliniques - SYNDROMES D’INTOXICATION EN GERIATRIE : SYNDROME MALIN DES NEUROLEPTIQUES I. INTRODUCTION Le syndrome malin des neuroleptiques a été décrit pour la première fois au début des années soixante, peu après l’introduction sur le marché du premier neuroleptique conventionnel, la chlorpromazine et ensuite l’halopéridol. Certains des patients traités par ces médicaments ont développé une hyperthermie sévère et des signes extrapyramidaux, associés à une altération de la conscience et à des symptômes autonomes. Si l’incidence du syndrome malin des neuroleptiques était de 3% il y a 50 ans, il est estimé aujourd’hui à 0.02% parmi les patients sous traitement neuroleptique. Les hommes sont touchés deux fois plus fréquemment que les femmes. La mortalité parmi les premiers cas décrits était de 75%. Malgré une meilleure connaissance de ce syndrome, la mortalité reste aujourd’hui de 10 à 20%. II. SYNDROME MALIN DES NEUROLEPTIQUES 1. Présentation clinique Diagnostic Il n’y a pas de consensus quant aux critères diagnostiques du syndrome malin des neuroleptiques. Toutefois, la tétrade suivante est présente chez >95% des patients et doit être recherchée systématiquement. Ces symptômes évoluent généralement sur un à trois jours dans l’ordre chronologique suivant : 1) Altération de la conscience avec état délirant, catatonie et mutisme, qui peut évoluer rapidement vers le coma. En raison des comorbidités psychiatriques de la plupart des patients sous traitement neuroleptique, cette première étape est souvent sous-évaluée. 2) Rigidité musculaire généralisée en « tuyau de plomb » avec phénomène de la roue dentée, accompagné de tremor. C’est l’interférence avec les voies nigrostriatales qui donne la rigidité. 3) Hyperthermie (≥ 39° C) due au blocage des récepteurs dopaminergique s au niveau hypothalamique et dans un deuxième temps due à une rhabdomyolyse avec relâchement de substances pyogéniques au niveau systémique. 4) Dysautonomie (tachycardie, tension artérielle labile, tachypnée, diaphorèse, rarement troubles du rythme) due à une diminution de la régulation du système nerveux sympathique par la dopamine. Des critères moins rigoureux sont décrits dans le DSM – IV. Tous les CAPP-Info sur Internet : CAPP-INFO N° 55 – décembre 2009 http://pharmacie.hug-ge.ch/infomedic/cappinfo.html et http://www.pharmacoclin.ch 2 Ce bulletin est produit par l’unité de gérontopharmacologie clinique et la pharmacie des HUG, en collaboration avec les services de gériatrie et de pharmacologie et toxicologie cliniques. Facteurs de risque L’apparition d’un syndrome malin des neuroleptiques est idiosyncrasique. Toutefois, les symptômes apparaissent dans deux tiers des cas dans la première semaine suivant l’introduction d’un neuroleptique ou l’augmentation de la dose d’un traitement neuroleptique en cours. Le syndrome peut apparaitre après une seule dose comme après plusieurs années de traitement avec la même dose. Le syndrome est dose-indépendant mais des doses élevées sont connues pour augmenter le risque. L’administration parentérale, le passage d’un neuroleptique à l’autre, la déshydratation et le fait d’avoir déjà eu un épisode sont d’autres facteurs de risque reconnus. Dans la population gériatrique, la démence et les antécédents d’accident vasculaire cérébral semblent être des facteurs de risque. Pathogenèse La cause de ce syndrome n’est pas entièrement connue, mais le blocage des récepteurs dopaminergiques semble être le mécanisme central. Les personnes âgées sont plus susceptibles de faire un syndrome malin des neuroleptiques car il a été démontré qu’avec l’âge, l’activité de base de la dopamine diminue. Diagnostic différentiel 1) Le syndrome serotoninergique est dû à l’utilisation de substances qui augmentent la transmission serotoninergique. La venlafaxine est l’antidépresseur le plus souvent impliqué, suivi des antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et des inhibiteurs de la monoamine oxydase. Ce syndrome est difficile à distinguer du syndrome malin des neuroleptiques car leur symptomatologie se superpose. La présence de myoclonies et d’hyperréflexie d’apparition rapide, dose-dépendante, sans rigidité généralisée sont des signes parlant en faveur d’un syndrome serotoninergique. 2) L’hyperthermie maligne est une maladie génétique rare due à une mutation du récepteur ryanodine 1 dans le réticulum sarcoplasmique musculaire. Les patients manifestent de façon fulminante une hyperthermie et une contraction musculaire généralisée lors d’exposition à un gaz anesthésiant halogéné ou à la succinylcholine. 3) La catatonie maligne est le diagnostic différentiel le plus difficile à faire. C’est une psychose délirante caractérisée par les mêmes symptômes que le syndrome malin des neuroleptiques, mais les changements comportementaux, qui sont au premier plan, s’installent sur plusieurs semaines. 4) Pseudo-syndrome malin dans la maladie de Parkinson (voir ci-dessous) 5) Autres : syndrome anticholinergique central, maladies neurologiques ou systémiques comme la méningo-encéphalite, la thyréotoxicose, le phéochromocytome, la porphyrie intermittente aiguë et les intoxications à la cocaïne ou à l’ecstasy. Pseudo-syndrome malin dans la maladie de Parkinson Un arrêt ou une diminution du traitement de lévodopa ou d’un agoniste dopaminergique peut déclencher un syndrome malin avec hyperthermie, rigidité, altération de la conscience et élévation des CK. Les infections, la déshydratation et la chirurgie sont des facteurs précipitants. A suspecter chez tous les patients avec une maladie de Parkinson qui présentent un état fébrile et une aggravation des symptômes parkinsoniens. TT : Symptomatique, hydratation intraveineuse, refroidir le corps. Médicamenteux : lévodopa, agoniste dopaminergique (bromocriptine) +/- myorelaxant Complications L’insuffisance rénale aiguë associée à la coagulation intravasculaire disséminée et la rhabdomyolyse sont les complications les plus graves, suivies de l’insuffisance respiratoire et des arythmies cardiaques. Des thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires ainsi que des infarctus myocardiques ont été décrits. Tous les CAPP-Info sur Internet : CAPP-INFO N° 55 – décembre 2009 http://pharmacie.hug-ge.ch/infomedic/cappinfo.html et http://www.pharmacoclin.ch 3 Ce bulletin est produit par l’unité de gérontopharmacologie clinique et la pharmacie des HUG, en collaboration avec les services de gériatrie et de pharmacologie et toxicologie cliniques. Illustration 2. Examens paracliniques utiles au diagnostic Le diagnostic est surtout clinique. Il n’y a pas de test de laboratoire spécifique à ce syndrome. Examens utiles : formule sanguine (rechercher une leucocytose et une thrombopénie); créatinine kinase, créatininémie, enzymes hépatiques, LDH, électrolytes (Na, K, Ca²+, Mg²+), ferritinémie (basse chez >90% des patients), gazométrie (rechercher une acidose respiratoire et une hypoxie). Examens inutiles : ponction lombaire, CT ou IRM cérébral. Les résultats du liquide céphalorachidien sont normaux dans 95% des cas. 3. Mesures d’urgence Arrêter les neuroleptiques en cause mais si possible aussi tout autre médicament psychotrope en cours (lithium, médicaments serotoninergiques et anticholinergiques). Soutien symptomatique o Hydratation intraveineuse « généreuse » o Refroidir le corps – compresses de froid sec (« Cold packs » refroidis, non congelés, et enveloppés dans un tissu), draps froids o Corriger les troubles électrolytiques, maintenir une stabilité cardiovasculaire - ventilation mécanique et traitements anti-arythmiques si nécessaire o Prévenir les thromboses veineuses profondes par héparinothérapie Le syndrome peut durer encore 5-10 jours après l’arrêt des neuroleptiques en raison de la demi-vie de ces médicaments (voir tableau 1). DCI Spécialité Demi-vie (heures) Chlorpromazine Chlorazin® 24 (8-35) Clozapine Léponex® 12 (4-66) Fluphenazine Dapotum® D 18 (12-24) Haloperidol Haldol® 24 (12-36) Olanzapine Zyprexa® 30 (20-54) Perphenazine Trilafon® 12 (8-21) Quetiapine Seroquel® 6 Risperidone Risperdal® 20-24 Tableau 1 : Demi-vie des neuroleptiques couramment utilisés. Adapté du Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th ed. 2001 McGraw-Hill. Cas clinique Il s’agit d’une patiente de 85 ans, connue depuis 1 an pour une démence avec épisodes paranoïaques, traitée avec succès depuis 7 mois par 2.5mg/j d’olanzapine, qui développe de façon rapidement progressive un état confusionnel avec rigidité généralisée. A son admission, la température axillaire est de 40.9ºC et elle présente une tachycardie ainsi que des fluctuations de la tension artérielle. Les examens de laboratoire montrent des CK à > 1000U/l, des troponines élevées et un ECG permet de mettre en évidence un infarctus myocardique. En raison d’une suspicion de syndrome malin des neuroleptiques, le traitement d’olanzapine est arrêté. Les symptômes régressent en 5 jours. A ce moment, l’olanzapine est réintroduite et la patiente développe en moins de 24 heures les mêmes symptômes (« réexposition positive »). Tous les CAPP-Info sur Internet : CAPP-INFO N° 55 – décembre 2009 http://pharmacie.hug-ge.ch/infomedic/cappinfo.html et http://www.pharmacoclin.ch 4 Ce bulletin est produit par l’unité de gérontopharmacologie clinique et la pharmacie des HUG, en collaboration avec les services de gériatrie et de pharmacologie et toxicologie cliniques. Traitement pharmacologique : Il n’y a pas de consensus quant à l’utilisation d’un traitement pharmacologique. En raison du nombre limité de patients présentant ce syndrome et de l’évolution imprévisible, des études randomisées contrôlées sont difficiles à faire. Les recommandations sont basées sur des conseils d’experts et sur des rapports de cas cliniques. Les traitements actuellement proposés selon la gravité du syndrome sont : Lorazépam : 1-2mg IV toutes les 4-6h. Parfois préconisé (controversé) dans les formes légères à modérées. Effet bénéfique sur la catatonie et l’agitation. Dantrolène : Bolus initial 1-2.5mg/kg IV, à répéter aux 10 minutes (max 10-15mg/kg). L’efficacité clinique se manifeste dans les minutes qui suivent l’administration par une baisse de la température et une uploads/Sante/ capp-info-55.pdf