Remerciez-le!

Remerciez @Admin pour avoir partagé cet document gratuitement, de la manière la plus simple, en partageant sur les réseaux sociaux.

Université d’Aix-Marseille – Faculté de Pharmacie – 27 boulevard Jean Moulin –

Université d’Aix-Marseille – Faculté de Pharmacie – 27 boulevard Jean Moulin – CS 30064 - 13385 Marseille cedex 05 - France Tél. : +33 (0)4 91 83 55 00 - Fax : +33 (0)4 91 80 26 12 MÉMOIRE DU DIPLÔME D’ÉTUDES SPECIALISÉES DE PHARMACIE OPTION PHARMACIE HOSPITALIÈRE PRATIQUE ET RECHERCHE Soutenu le 12 Octobre 2018 Par M. CHARRETEUR Robin, Luc Né(e) le 28 Septembre 1991 à Bordeaux Conformément aux dispositions de l’Arrêté du 04 octobre 1988 Tenant lieu de THÈSE POUR LE DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE ----oOo---- TITRE : Le Mésusage des antipsychotiques de seconde génération : une approche à l’aide de la base mondiale de pharmacovigilance, VigiBase™ ----oOo---- JURY : Président : Monsieur le Professeur Patrice VANELLE, PU-PH, UFR Pharmacie Université Marseille, Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille Membres : Madame le Professeur Joëlle MICALLEF, PU-PH, UFR Médecine Université Aix-Marseille, Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille Madame le Docteur Hélène PEYRIERE - MCU-PH, UFR Pharmacie Université Montpellier, CHU de Montpellier Monsieur le Dr Farid KHELOUFI, Praticien attaché, Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille 2 3 4 5 6 7 8 Remerciements À Monsieur le Professeur Patrice VANELLE, Je vous remercie de m’avoir fait l’honneur d’accepter de présider mon jury de thèse. Merci à vous pour avoir été attentif à mes questions. Veuillez trouver ici le témoignage de toute ma gratitude. À Madame le Professeur Joëlle MICALLEF, Je vous remercie pour m’avoir proposé ce sujet et de l’aide précieuse que vous m’avez apporté en mettant à ma disposition les moyens nécessaires pour mener à bien ce travail. Veuillez trouver ici le témoignage de toute ma gratitude. Madame le Docteur Hélène PEYRIERE, Merci de m’avoir guidé pour mener à bien ce travail, ainsi que bien d’autres. Je te remercie pour ta rigueur, ta bienveillance et ta capacité à tempérer mes envolées lyriques. Trouve ici le témoignage de mon infinnie gratitude. À Monsieur le Dr Farid KHELOUFI, Trouve ici toute ma reconnaissance pour tes conseils et le temps que tu m’as consacré pour mener à bien ce projet. Merci pour ta gentillesse, ton accessibilité et ton soutien. Je remercie chaleureusement toutes les personnes qui m’ont aidé pendant l’élaboration de ma thèse avec une pensée toute particulière pour Marianne Peries, pour ta rigueur et ton aide plus que précieuse pour donner sens au plus grand tableur Excel qu’il m’ait été donné de rencontrer, et Camilla Westerberg, membre de l’UMC Uppsala, pour ses conseils afin de mener à bien ce travail. Au terme de ce parcours, je remercie enfin celles et ceux qui me sont chers et que j’ai quelque peu délaissé ces derniers mois pour achever cette thèse. Vos attentions et encouragements m’ont accompagné tout au long de ces années et il n’existe point assez d’encres et de papier pour vous exprimer tout l’amour que je vous porte. Parents, sœur, famille, coloveurs et amis, je vous suis plus que redevable pour m’avoir aidé à me hisser là où je suis, en m’entourant de vos rires, sourires et de votre amour. Merci. « L’Université n’entend donner aucune approbation, ni improbation aux opinions émises dans les thèses. Ces opinions doivent être considérées comme propres à leurs auteurs. » 9 Table des matières Remerciements ........................................................................................................................... 8 Liste des Illustrations ............................................................................................................... 15 Figures ...................................................................................................................................... 15 Tableaux ................................................................................................................................... 17 Liste des Annexes ..................................................................................................................... 18 Liste des abréviations ............................................................................................................... 19 Introduction .............................................................................................................................. 23 I. Addiction, dépendance, abus de substance et mésusage ................................................... 25 Addiction, dépendance et mésusage : Critères de classification .................................. 25 1. Addiction : Historique .............................................................................................. 25 2. La dépendance de nos jours ..................................................................................... 26 3. Mésusage de médicament : Cas particulier d’abus de substance ............................. 27 a) Abus de substance ................................................................................................ 27 b) Mésusage .............................................................................................................. 28 Trouble lié à l’usage de substance ................................................................................ 28 1. Définitions ................................................................................................................ 28 a) A l’échelle internationale ..................................................................................... 28 (1) Définitions ...................................................................................................... 28 (2) Législations ..................................................................................................... 32 b) A l’échelle française ............................................................................................. 33 (1) Définitions ...................................................................................................... 33 (2) Organismes nationaux .................................................................................... 33 (a) Mission interministérielle de lutte contre les drogues et les conduites addictives (MILDECA) ........................................................................................ 34 (b) Observatoire français des drogues et des toxicomanies (OFDT) ................ 34 (c) Réseau des centres d’Addictovigilance ...................................................... 35 10 2. Mécanisme d’émergence de TLUS .......................................................................... 36 3. Epidémiologie .......................................................................................................... 39 a) A l’échelle internationale ..................................................................................... 39 b) A l’échelle Française ............................................................................................ 42 La schizophrénie & les troubles lié à l’usage de substance ......................................... 45 1. Schizophrénie ........................................................................................................... 45 a) Définition ............................................................................................................. 45 b) Epidémiologie ...................................................................................................... 47 c) Etiologies & mécanisme d’action ........................................................................ 47 2. Troubles liés à l’usage de substance chez les sujets souffrant de schizophrénie ..... 48 a) Définition ............................................................................................................. 48 b) Epidémiologie ...................................................................................................... 49 c) Mécanisme d’émergence de TLUS dans ce contexte ........................................... 49 II. Les Antipsychotiques ........................................................................................................ 50 Les Neuroleptiques ou antipsychotiques de 1ère génération (FGAPs) ......................... 50 1. Un peu d’histoire : du textile au domaine médical ................................................... 50 2. Découverte de la Chlorpromazine : « Révolution » pharmacologique en psychiatrie 51 3. Développement des autres familles d’antipsychotiques typiques ............................ 52 4. Définition des « neuroleptiques » ............................................................................. 54 5. Mécanisme d’action des neuroleptiques typiques .................................................... 54 6. Une Action sur le système dopaminergique mais pas que… ................................... 58 Les Neuroleptiques ou antipsychotiques de 2nde génération (SGAPs) ......................... 58 1. Découverte de la Clozapine ...................................................................................... 58 2. Développement des autres familles chimiques ........................................................ 59 3. Définition des antipsychotiques atypiques ............................................................... 64 4. Mécanisme d’action ................................................................................................. 67 11 a) Schizophrénie ....................................................................................................... 67 (1) Théorie « Fast-off-D2 » .................................................................................. 67 (2) Une théorie avec des limites ........................................................................... 70 b) TLUS .................................................................................................................... 70 1. Efficacité thérapeutique ............................................................................................ 71 a) Schizophrénie ....................................................................................................... 71 (1) Clozapine, le « gold standard » des schizophrénies pharmaco-résistantes ..... 72 (2) SGAPs et shizophrénies non pharmacorésistantes ......................................... 72 (a) Etudes Coût-Efficacité ................................................................................ 72 (b) Méta-analyses ............................................................................................. 73 b) SGAPs & TLUS ................................................................................................... 75 (1) La clozapine .................................................................................................... 75 (2) Les autres SGAPs ........................................................................................... 75 (3) Les études comparatives ................................................................................. 76 2. Effets indésirables & toxicités des SGAPs .............................................................. 77 a) Effets indésirables ................................................................................................ 77 (1) Syndromes Extrapyramidaux & Dyskinésies tardives ................................... 78 (2) Troubles métaboliques .................................................................................... 79 (3) Allongement de l’espace QT .......................................................................... 80 (4) Formes LP injectables, des risques différents ................................................ 82 (5) Syndrome malin des neuroleptiques ............................................................... 83 (6) Cas particulier de la clozapine ........................................................................ 84 (7) Risque suicidaire & Aripiprazole ................................................................... 85 b) Intoxication aiguë et SGAPs ................................................................................ 86 III. Mésusage des antipsychotiques de seconde génération : Revue de littérature ................. 86 A. Les débuts du mésusage d’antipsychotiques de seconde génération ........................... 86 1. La quétiapine, principale antipsychotique de seconde génération mésusée ............. 86 12 a) Les premiers cas rapportés ................................................................................... 86 b) Une molécule aux multiples indications et usages hors AMM ............................ 87 2. Uniquement la quétiapine ? ...................................................................................... 87 3. L’olanzapine ............................................................................................................. 88 a) Les premières données de mésusage .................................................................... 88 b) Vers une diversification des profils de mésusage ? .............................................. 89 B. Quels mécanismes pour ce mésusage grandissant ? ..................................................... 90 1. La quétiapine ............................................................................................................ 90 2. L’olanzapine ............................................................................................................. 91 3. Qu’en déduire ? ........................................................................................................ 92 C. Les premières études sur le mésusage des SGAPs ....................................................... 92 1. La quétiapine ............................................................................................................ 92 a) Les études chez l’animal ...................................................................................... 92 b) Le développement des premières études rétrospectives ....................................... 95 c) La diversification des sources d’un mésusage de Quétiapine, premier témoin de l’essor mondial du mésusage de la quétiapine ............................................................. 96 d) Toxicité liée au mésusage .................................................................................... 98 e) Revue de cas & Réseaux d’addictovigilance ..................................................... 101 2. L’olanzapine ........................................................................................................... 103 3. Signaux concernant les autres SGAPs ................................................................... 106 4. Vers des études suprarégionales ............................................................................. 109 5. Synthèse ................................................................................................................. 111 IV. Objectifs de l’étude ......................................................................................................... 113 V. Originalité de l’étude ...................................................................................................... 113 VI. Article ............................................................................................................................. 114 Introduction ........................................................................................................................ 114 Matériels & Méthodes ........................................................................................................ 117 13 Résultats.............................................................................................................................. 123 1. Description du mésusage des SGAPs ..................................................................... 123 a) Description de la population globale .................................................................. 123 b) Description et comparaison des cas de mésusages de SGAPs versus FGAPs ... 126 c) Description des SGAPs ...................................................................................... 127 d) Famille des « diazépines, oxazépines, thiazépines, oxépines » ......................... 130 (1) Quétiapine ..................................................................................................... 133 (2) Olanzapine .................................................................................................... 134 (3) Clozapine ...................................................................................................... 135 2. Signaux de disproportionnalité : SGAPs ................................................................ 137 Discussion ........................................................................................................................... 142 Signaux de disproportionnalité ....................................................................................... 142 Description du mésusage des SGAPs ............................................................................. 143 La quétiapine ................................................................................................................... 144 L’olanzapine ................................................................................................................... 146 La clozapine .................................................................................................................... 146 Des caractéristiques communes de mésusage des SGAPs ? ........................................... 147 Limites ................................................................................................................................ 148 Conclusion .......................................................................................................................... 149 Remerciements ................................................................................................................... 149 Bibliographie ...................................................................................................................... 150 VII. Discussion ....................................................................................................................... 157 Limites ........................................................................................................................ 157 Signal de disproportionnalité et mésusage des SGAPs .............................................. 158 1. Lurasidone & Ziprasidone ...................................................................................... 158 2. Quétiapine .............................................................................................................. 159 3. Olanzapine .............................................................................................................. 159 14 4. Autres SGAPs ........................................................................................................ 159 5. SGAPs et FGAPs ................................................................................................... 160 Description de la population ...................................................................................... 161 1. Population globale de l’étude ................................................................................. 161 2. SGAPs .................................................................................................................... 162 a) La quétiapine ...................................................................................................... 162 VIII. Conclusion .................................................................................................................. 164 IX. Bibliographie ................................................................................................................... 166 X. Annexes ........................................................................................................................... 193 Annexe 1 : Evolution de la classification de l’addiction au cours des différentes éditions du DSM.................................................................................................................................... 193 Annexe 2 : Comparaison des études en double aveugle FGAPs vs SGAPs (1/5) .............. 194 Annexe 3 uploads/Sante/ charreteur-robin-memoire-de-des-2018.pdf