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Erreurs innées du métabolisme : dépistage néonatal et dépistage prénatal Maladi

Erreurs innées du métabolisme : dépistage néonatal et dépistage prénatal Maladies rares Définition : - Touchent un nombre restreint de personnes. - Seuil admis en Europe : 1 / 2 000 Belgique : ~ 5000 patients. Peuvent être   instable. Pendant plusieurs dizaines d'années, le SIDA a été une maladie rarissime, puis rare, maintenant fréquente dans certaines populations. Une maladie génétique ou une maladie virale peut être rare dans une région et fréquente dans une autre. Nombre : - Plusieurs milliers : ~ 7000 aujourd’hui. - Nombre dépend aussi de la précision de la définition de ce qu'est une maladie. Jusqu'à présent, en médecine, une maladie était définie comme une altération de l'état de santé, se présentant en une configuration unique de symptômes dont le traitement est unique. Que la configuration soit considérée comme unique, dépend de la finesse d'analyse. Plus celle-ci est fine, plus nous percevons de nuances. Il se peut que toutes les maladies fréquentes se décomposent, dans quelques années, en plusieurs dizaines ou centaines de maladies rares. Origine : - Si presque toutes les maladies génétiques sont des maladies rares, toutes les maladies rares ne sont pas génétiques (maladies infectieuses très rares, maladies auto-immunes, cancers rares). Caractéristiques : - Maladies graves, chroniques, évolutives. L'atteinte peut être visible dès la naissance ou l'enfance (amyotrophie spinale infantile, neurofibromatose, ostéogenèse imparfaite) ou apparaître à l'âge adulte (maladie de Huntington, de Crohn, cancer de la thyroïde). - Les maladies rares souffrent d'un déficit de connaissances médicales et scientifiques. Longtemps ignorées, il n'existait pas de politique de recherche les concernant, jusqu'à un passé très récent. Pour la plupart d'entre elles il n'existe pas de traitement curatif, mais des soins appropriés peuvent améliorer la qualité de vie et prolonger l’espérance de vie Conséquences médico-sociales : - Difficultés dans le parcours vers un diagnostic, pour obtenir de l'information et pour être orientées vers les professionnels compétents. L'accès à des soins de qualité, la prise en charge globale sociale et médicale de la maladie, la coordination des soins hospitaliers et de ville, l'autonomie et l'insertion sociale, professionnelle et citoyenne, posent également problème. - Beaucoup de maladies s'accompagnent de déficits sensoriel, moteur, mental, physique. - Vulnérabilité psychologique, sociale, économique et culturelle. 180 - Faute de connaissances scientifiques et médicales suffisantes, un grand nombre de malades n'est pas diagnostiqué. Progrès attendus : - Espoirs des familles dans les progrès scientifiques. - Diagnostic biologique pour certaines - Création d'observatoire pour certaines d'entre elles. Les chercheurs travaillent de plus en plus souvent en réseau pour partager les résultats de leurs recherches et avancer plus efficacement. De nouveaux espoirs naissent avec les perspectives offertes par une politique sur les médicaments orphelins. - Le soutien à cet effort de recherche est variable d'un pays à l'autre, peu de pays ayant encore une politique de soutien à la recherche sur les maladies rares.  Politiques européenne et nationale Médicaments orphelins Définition : - Destinés au traitement de maladies rares pour lesquelles les promoteurs sont peu disposés à les développer dans les conditions de commercialisation habituelles. - Le médicament orphelin peut se définir comme un médicament non développé par l'industrie pharmaceutique pour des raisons de rentabilité mais qui répond à un besoin de santé publique. - En fait, les indications pour un médicament peuvent aussi être considérées comme 'orphelines' puisqu'une substance peut être utilisée dans le traitement d'une maladie fréquente mais peut ne pas être développée pour une autre indication plus rare. 3 cas de figure: - Les produits destinés au traitement des maladies rares : Ils sont conçus pour traiter des patients atteints de maladies très graves, pour lesquelles il n'existe pas encore de traitement, du moins satisfaisant. Ces maladies n'affectent qu'une très faible proportion de la population (moins d'une personne sur 2000 en Europe), le plus souvent dès la naissance ou l'enfance. Il y aurait actuellement dans le monde environ quatre à cinq mille maladies rares pour lesquelles il n'existe pas de traitement : 25 à 30 millions de personnes seraient concernées par ces maladies en Europe. - Les produits retirés du marché pour des raisons économiques ou thérapeutiques : Par exemple, on peut citer le cas de la thalidomide très utilisée comme hypnotique il y a quelques années, puis retiré du marché en raison de l’effet tératogène. Or ce médicament a démontré des propriétés anti-inflammatoire et immunomodulatrice très intéressantes dans des maladies telles que la lèpre, le lupus érythémateux ou encore le myélome multiple - Les produits non développés soit parce qu'ils sont issus d'un processus de recherche non brevetable, soit parce qu'ils concernent des marchés importants mais non solvables. 181 Mise en place des mesures incitatives à l'attention des industriels de la santé et des biotechnologies. 1983 – USA : Orphan Drug Act - 1993 – Japon - 1997 – Australie - 1999 – Europe : politique du médicament orphelin unifiée aux Etats membres. Classification : - Amino Acid disorders - Organic Acidemias - Urea Cycle disorders Carbohydrate disorders - Fatty Acid Oxidation disorders Mitochondrial disorders Peroxisomal disorders - Purine and Pyrimidine disorders Lysosomal Storage disorders Creatine disorders - Porphyrias - Metal Metabolism disorders Génétique : - Transmission AR (co-sanguinité fréquente) ou liée au chromosome X (ALD, Hunter,...) - Pfs transmission AD (porphyries,...) Clinique URGENCE MEDICALE particulièrement chez nouveau-né et jeune enfant (>< formes tardives) - Symptômes aigus (irritabilité, bradycardie, tachypnée, vomissements, état septique, jaunisse, léthargie, convulsions, alimentation limitée) - Etat neurologique altéré (ataxie, hypertonie, hypotonie, convulsions, encéphalopathie, coma, retard mental) - Etat métabolique altéré (hyperglycémie/hypoglycémie, acidose, hyperammoniémie, odeur corporelle inhabituelle due à l’accumulation de métabolites ) - Troubles systémiques (hépatiques, oculaires, cutanés, ....). - Peut être cause de mort subite Maladies individuellement rares, mais collectivement nombreuses (~1/1400) 182 Les phénotypes enzymatiques, métaboliques et cliniques des « maladies métaboliques » sont influencés par une large panel de facteurs. Le niveau optimal pour identifier ces anomalies varient selon les cas. Les investigations doivent en général être le plus proche possible du phénotype clinique : une étude d’activité enzymatique peut dans bien des cas être plus utile qu’une analyse moléculaire. Les facteurs externes qui influencent la concentration de métabolites clés (jeûne, alimentation, ...) doivent être pris en considération. Diagnostique : Tests Généraux : - Trouble de l’équilibre Acid-Base, hyperammoniémie, et hypoglycémie Anomalies  hématologiques (pancytopénie, anémie macrocytaire, ...) - Anomalies hépatiques - Anomalies rénales ,... Tests Spécifiques : - Acides Aminés (IEC, LCMS) - Acides Organiques Urinaires (GC-MS) - Acylcarnitines (LCMS) - VLCFA (GC-MS) - CDG (IEF, HPLC-UV) - MPS (électrophorèse, activités enzymatiques spécifiques sur leucocytes ou biopsies,...) Tests de Confirmation : - Activité enzymatique sur culture de fibroblastes ou leucocytes Analyse moléculaire  Il existe une feuille de demande à compléter. 183 Dépistage néonatal Dépistage – définition : Maladie Génétique  généralement pas de traitement DEPISTAGE = Rechercher les signes d’une malade avant qu’elle ne se déclare en vue de la prévenir et d’en réduire les symptômes. Définition : Action de santé publique qui vise à reconnaître et à traiter dès la naissance des affections congénitales graves Historique : - Test de Guthrie Critères : 10 critères OMS définis par Wilson en 1968 Problème important de santé publique Validé par des tests spécifiques Accepté par la population Méthode fiable Maladie connue et bien comprise Traitement efficace Effectué à un stade pré-symptomatique Rapport coùut-bénéfice Protocole thérapeutique précis Pérenne Organisation : - Erreurs Innées du Métabolisme – Anomalies Endocriniennes: envoi d’un prélèvement sanguin aux Centres de Dépistage - Surdité (~ 1 cas / 1000 NN) : oto-émissions acoustiques provoquées au sein des maternités conventionnées 184 Aspect socio-économique Rapport coût-bénéfice : Organisation en Belgique Environ 120.000 naissances / an 5 centres de dépistage agréés – 4 laboratoires de dépistage : Prélèvement On prélève du sang sur un papier buvard au niveau du talon ou du dos de la main. 185 Support Papier Buvard : - Standardisé et réglementé (CDRH de la FDA - label « CE ») - Aisance logistique - Conservation - Standard international dans la collecte, le transport, l’analyse et l’archivage de fluides corporels Les métabolites peuvent être dosés après plusieurs jours ou semaines. A partir du papier on peut doser des protéines et des métabolites, mesurer des activités enzymatiques et faire du séquençage d’ADN Maladies dépistées 186 Incidence théorique annuelle en Belgique Technologies Spectrométrie de masse - Ionisation des composés de l’échantillon. - Sélection des ions précurseurs selon leurs masses dans le premier spectromètre. - Fragmentation des ions « précurseurs » par collision avec un gaz neutre dans la cellule de collision afin d’obtenir des ions « produits » - Processus appelé COLLISION INDUCED DISSOCIATION (CID). - Analyse des ions « produits » selon leurs masses dans le second spectromètre. 187 Principe analytique L’échantillon qui a été préparé et puis on l’infuse dans le spectro on ne fait pas de colonne chromato. Le pic chromato c’est une « grosse patate » qui s’étend à peu près sur une minute pas comme avec les médicaments qui sont bien fins. Dans chaque prépare on ajoute un standard interne de concentration connue. Marqueurs étudiés 188 >30 Maladies Identifiées Quantification des ~60 paramètres uploads/Sante/ clinique-partie-2.pdf