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Ictères constitutionnels I Introduction-Généralités : A. Définition : Les ictèr

Ictères constitutionnels I Introduction-Généralités : A. Définition : Les ictères constitutionnels c’est des ictères liés à une anomalie du métabolisme de la bilirubine d’origine héréditaire. Il existe deux types : 1. Hyper bilirubinémies liées à une anémie hémolytique congénitale par : Excès de production 2. Hyper bilirubinémies non hémolytique constitutionnellespar : Défaut de captation Défaut de conjugaison Anomalies de la sécrétion  La bilirubinepeut êtreconjuguée ou non conjuguée  États d’hyper bilirubinémies symptomatiques sans relation avec toute: Lésion hépatocytaire, Obstruction biliaire, Hémolyse(pas de relation mais association possible) B. Rappel : métabolisme de la bilirubine  La concentration plasmatique normale de la bilirubine est inférieure à 20 µmol/L.  Chez le sujet normal, la bilirubine est trouvée dans le plasma sous 2 formes : une forme non conjuguée dont la concentration ne dépasse pas 15 µmol/L ; et une forme conjuguée à l’acide glucuronique dont la concentration ne dépasse pas 5 µmol/L.  A l’état normal, la principale source de bilirubine plasmatique est le macrophage où prend place la dégradation de l’hémoglobine des hématies sénescentes.  Chez le sujet normal, la bilirubine totale plasmatique est presque exclusivement représentée par la bilirubine non-conjuguée. Celle-ci est très peu soluble en milieu hydrique. Elle est presque totalement liée à l’albumine, ce qui permet son transport plasmatique. De ce fait, la bilirubine non-conjuguée ne peut franchir la barrière glomérulaire normale. Il n’y a donc pas de bilirubine non-conjuguée dans les urines. La bilirubine non-conjuguée transportée par l’albumine est captée au pôle sinusoïdal des hépatocytes par des transporteurs membranaires spécifiques, alors que l’albumine reste dans le plasma. Dans le cytoplasme hépatocytaire, la bilirubine captée est liée à d’autres protéines (les ligandines). Elle est ainsi acheminée vers le réticulum endoplasmique. La bilirubine glucuronide transférase (ou bilirubine UDP glucuronosyl transférase 1) dela membrane du reticulum endoplasmique conjugue la bilirubine avec l’acide glucuronique. La bilirubine conjuguée est transportée vers le pôle biliaire de l’hépatocyte (canalicule biliaire). Elle peut alors être sécrétée dans la bile grâce à un transport actif, saturable, compétitif et sélectif. III Hyper bilirubinémies libres non hémolytiques constitutionnelles Troubles innés de la glucurono-conjugaison A. Syndrome de Criggler-Najjar  C’est une affection liée à un déficit complet de l’activité hépatique de la bilirubine glucuronyl transférase.  Se révèle dés la période néonatale par un ictère précoce, intense à bilirubine nonconjuguée.  Il s’agit d’une affection héréditaire à TAR, hétérogène sur le plan génétique puisque de très nombreuses mutations ont été rapportées.  On distingue 2 types : le type I et le type II, la distinction entre ces 2 types repose sur le test au phénobarbital qui sera efficace en cas de maladie de CrigglerNajjar de type II, permettant alors de réduire la bilirubinémie de 2/3 du taux initial, alors qu’il est inefficace en cas du type I de la maladie.  Le pronostic de la maladie de CrigglerNajjar de type I est grave marqué par la menace perpétuelle de survenue des complications neurologiques qui peuvent survenir à n’importe quel âge même à l’âge adulte. Syndrome de CrigglerNajjar type 1 : Généralité-Définition  Trouble rare décrit par Criggler et Najjar 1952  Hyper bilirubinémies libres sans hémolyse avec décès par ictère nucléaire  Absence d’activité UGT1A1  Atteint toutes les races  Touche : 0,6-1/100000 naissances  Plus de 30 anomalies génétiques identifiées dans CN-I: mutations, délétions, altérations, insertions….  2 types de CN-I sont reconnus 1. Type Ia: Déficit de la glucuronido-conjugaison de nombreux autres substrats en plus de la bilirubine Mutations de l’un des exons communs (2-5) du gène UGT1 2. Type Ib : Déficit limité à la conjugaison de la bilirubine : mutation sur l’exon spécifique A1 La conjugaison des œstrogènes est médiée par UGT1A et est altérée dans les 2 types  Clinique: 1. Ictère +/- signes neurologiques(en l’absence de traitement) 2. Pas d’hépatomégalie ou de Splénomégalie  Biologique: 1. Bilirubinémieindirecte 340-765 micromoles/L (20–45 mg/dL) 2. Pas de cytolyse, ni d’élévation des enzymes de la cholestase et pas d’évidence d’hémolyse.  Histologie hépatique : 1. Le plus souvent normale 2. Parfois dépôts de bile dans les canalicules biliaires  Traitement : Photothérapie: 1. Agit en transformant une portion de la bilirubine IX-alpha-ZZ en ses isomères géométriques et structurels, qui sont alors excrétés dans la bile sans nécessité de conjugaison 2. La technique consiste en l’exposition à des rayons délivrés par des lampes fluorescentes 12H /j en protégeant les yeux 3. Surtout utilisée chez le nouveau-né 4. A la puberté,elle perd son efficacité (épaississement de la peau, augmentation de l’indice corporel) Plasmaphérèses: Méthode la plus efficace pour réduire rapidement la bilirubine sérique au cours d’une crise,permet d’extraire la bilirubine liée à l’albumine. 1. Supplémentation en phosphates de Ca++  Réduit le taux de bilirubine dans le CN-1 en se liant au niveau intestinal aux photo- produits de la bilirubine excrétés dans la bile les empêchant d’être réabsorbés.  Réduction modeste (18%) après administration orale et en complément d’une photothérapie 2. Orlistat:  inhibiteur da la lipase, réduit la bilirubine en fonction du taux de lipides excrétés dans les selles et agirait en capturant la bilirubine non conjuguée  Doses :60 mg matin et 60 mg et 120 mg le pendant les repas 22 mg/m2 le matin et 66 mg/m2 le soir enfant  Mieux tolérée à ces doses 3. Inhibiteurs de la production de la bilirubine:  Inhibiteurs de l’hème oxygénase réduisent 76% les taux sériques de bilirubine et annulent les besoins en photothérapie  Effet de courte durée à réserver aux urgences Transplantation hépatique+++:  Traitement définitif et de choix, normalise rapidement les taux de bilirubine et certains l’indiquent dans tous les cas avant l’installation d’une encéphalopathie Transplantation hépatocytaire:  Prometteuse, bien établie dans les expérimentations animales, tentée chez un patient mais rattrapée 3 ans après par une TH Thérapie génique :  progrès attendus Syndrome de Criggler-Najjar de type II  Décrit par Arias en 1962 (Syndrome d’Arias)  Hyper bilirubinémies libres sans hémolyse moins importantes que dans le Criggler – Najar de type I  Réduction marquée de l’activité UGT1A1 (10% de l’activité normale)  Mutations de l’un des exons communs (2-5) du gène UGT1 consistant en une simple substitution d’AA réduisant mais n’abolissant pas complètement l’activité UGT1A1  Atteint toutes les races/Autosomique récessive  Cliniquement: 1. Ictère apparaissant le plus souvent dans la 1ère année de la vie mais peut survenir beaucoup plus tardivement(30 ans) 2. Pas d’hépatomégalie ou de Splénomégalie 3. Bile pigmentée 4. L’ictère nucléaire est beaucoup +rare  Biologiquement: 1. Bilirubinémie indirecte<340 micromoles/L (26 mg/dL) 2. Des exacerbations de l’ictère peuvent se voir durant les périodes de stress, de jeun ou pendant des infections intercurrentes 3. Pas de cytolyse, Pas de cholestase, pas d’évidence d’hémolyse 4. Amélioration de l’activité UGT1A1et diminution du taux de bilirubine après administration de phénobarbital(inducteurs enzymatiques) 5. Réduction de plus de 25 % du taux de bilirubine indirecte après test au phénobarbital (pas de normalisation) 6. Taux de bilirubine indirecte : 51–86 µmol/L (3–5 mg/dL)  Traitement Photothérapie 1. Indication exceptionnelle 2. En cas d’exacerbations Traitement médical : Si altération de la qualité de vie ou possibilité d’exacerbations : 1. Administration de phénobarbital o 60-180 mg/j en répartissant les prises ou accessoirement uniquement le soir au coucher (fonction de l’intensité de l’ictère), réduit la Bilirubine indirecte d’au moins 25% o Enfant:2mg/kg 2-3F/j o Réponse attendue :2-3semaines 2. Effets similaires du clofibrate (contre-indiqué en cas de grossesse) B. Syndrome de Gilbert ou maladie de Gilbert  Affection totalement bénigne, doit être considérée comme un polymorphisme non pathogène.C’est pourquoi le terme « Maladie de Gilbert », souvent employé, estimpropre. TAR (et non pas dominantcomme il était pensé antérieurement), dû à une mutation du gène promoteurde la bilirubine glucuronyl transférase. Cette mutation est nécessairemais non suffisante à l’expression de ce syndrome.  D’autres facteurs sont nécessairesà l’expression clinique : soit une hyper hémolyse ou une dysérythropoïèsemineure, soit un défaut de captation de la bilirubine par l’hépatocyte.  L’expression est une hyper bilirubinémie portant exclusivement sur la bilirubinenon conjuguée, modérée (jamais supérieure à 80 μmol/L) et fluctuante.  Epidémiologie 1. Prévalence 5-10% de la population générale 2. Prédominance masculine :1,5-7 /1femme 3. Sujet jeune le plus souvent 4. Activité UGT1A1 ++ 30-40% de l’activité normale 5. Les sujets caucasiens et noirs américains avec maladie de Gilbert sont homozygotes pour une séquence (TA) 7 TAA dans la région promotrice du gène UGT1, séquence normale est (TA) 6 TAA, variante TATAA de ce gène :UGT1A1*28 6. La fréquence de cette anomalie:30% de la population étudiée avec une homozygotie retrouvée dans 9% des cas 7. Anomalie retrouvée en Europe, EU, Pays du moyen orient et Asie du sud 8. Homozygotie nonsuffisante : tous les sujets homozygotes ne présentent pas de symptômes, d’autres facteurs interviennent surement 9. Possibilité d’association d’hétérozygoties des 2 gènes :Gilbert+CN valeurs intermédiaires de bilirubine chez apparentés CN  Biologie o Bilan hépatique et NFS corrects, Seule anomalie une bilirubinémie minime, fluctuante avec possibilité de chiffre normaux o Certains événements physiologiques ou pathologiques peuvent aggraver les taux de bilirubine : 1. les infections intercurrentes, le stress, prise d’alcool 2. uploads/Sante/ icteres-constitutionnels.pdf