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1 REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE. MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT

1 REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE. MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE UNIVERSITE SAAD DAHLAB - BLIDA 1 - FACULTE DE MEDECINE. DEPARTEMENT DE PHARMACIE. MODALITES DE GESTION, SUIVI ET PROCEDURES D’ENREGISTREMENT D’UN MEDICAMENT BIOSIMILAIRE EN ALGERIE Thèse d’exercice Présenté en vue de l’obtention du diplôme de docteur en pharmacie Session : Juillet 2017. Présenté par : - OUCHEFOUNE ANIS. - RAMOUL ZAKARIA. Encadré par : - Dr S.BENHAMIDA : maitre assistante en pharmacologie Président de jury ; - Dr M.MAHFOUD : maitre assistant en microbiologie Membre de jury : - Dr S.AYACHI : maitre assistante en galénique - Dr H.BENGERGOURA : maitre assistante en chimie analytique 2 En préambule à ce mémoire nous remerciant ALLAH qui nous aide et nous donne la patience et le courage durant ces langues années d’étude. Nous souhaitant adresser nos remerciements les plus sincères aux personnes qui nous ont apporté leur aide et qui ont contribué à l’élaboration de ce mémoire ainsi qu’à la réussite de cette formidable année universitaire. Nous tenons d’abord à remercier très chaleureusement madame BENHAMIDA qui nous a permis de bénéficier de son encadrement. Les conseils qu’il nous a prodigué, la patience, la confiance qu’il nous a témoignés ont été déterminants dans la réalisation de notre travail de recherche. Ces remerciements vont aussi au corps professoral et administratif du département de pharmacie pour la richesse et la qualité de leur enseignement et qui déploient de grands efforts pour assurer à leurs étudiants une formation actualisée. On n’oublie pas nos parents pour leur contribution, leur soutien et leur patience. Enfin, nous adressons nos plus sincères remerciements à tous nos proches et amis, qui nous ont toujours encouragées au cours de la réalisation de ce mémoire. Merci à tous et à toutes. 3 Table des matières I. Histoire des médicaments biotherapeutiques : _________________________ 12 II. Introduction : ___________________________________________________ 10 III. Notion de médicament de biotechnologie: ___________________________ 14 1. Médicament : ________________________________________________ 14 2. Médicament générique : _______________________________________ 14 3. Médicament biologique : _______________________________________ 14 4. Définition de la biotechnologie : _________________________________ 15 5. Produit biothérapeutique : ______________________________________ 15 6. Médicament de biotechnologie (biosimilaire) : ______________________ 15 IV. Recommandations relatives aux principes du développement d’un médicament de biotechnologie : __________________________________________________ 16 A. Choix du produit de référence : ___________________________________ 16 B. Naissance du concept de médicament de biotechnologie : ______________ 17 C. Concept de biosimilarité : ________________________________________ 19 D. La formulation : ________________________________________________ 20 E. Le dosage, la concentration et la voie d’administration : ________________ 20 F. Recommandations relatives à la qualité : ____________________________ 21 1. Considérations générales : _____________________________________ 21 2. Isolement de la substance médicamenteuse : ______________________ 22 3. Analyse Physico-chimique : ____________________________________ 22 4. Analyse biologique : __________________________________________ 23 5. Analyse de l’activité immunologique : _____________________________ 24 6. Analyse des impuretés : _______________________________________ 24 7. Spécifications : ______________________________________________ 25 8. Etudes de stabilité : ___________________________________________ 25 V. Le concept de générique n’est pas applicable aux médicaments de biotechnologies : ___________________________________________________ 26 VI. Bon usage des médicaments de biotechnologie (biosimilaires) : __________ 27 4 VII. Interchangeabilité et la traçabilité des médicaments de biotechnologie : ___ 28 VIII. La classification des biosimilaires __________________________________ 29 A. La famille des protéines recombinantes : ____________________________ 29 1. Les différentes protéines thérapeutiques : _________________________ 29 2. Les anticorps monoclonaux (ACM) _______________________________ 31 IX. Les enjeux du médicament de biotechnologie : _______________________ 33 A. Marché des biomédicaments : ____________________________________ 33 1. Dans le monde ______________________________________________ 33 2. En Algérie : _________________________________________________ 36 X. Les étapes de mise au point d’un médicament de biotechnologie : __________ 37 1. Garantir la proximité territoriale des essais cliniques : ________________ 37 XI. Réglementation des médicaments de biotechnologie (biosimilaires) : ______ 46 A. Réglementation internationale : ___________________________________ 46  Lignes directrices internationales ICH : ____________________________ 46 B. Réglementation des médicaments de biotechnologie (biosimilaires) en Algérie : 48 1. Contexte réglementaire : _______________________________________ 48 XII. Les procédures d’enregistrement d’un médicament de biotechnologie (biosimilaire) : ______________________________________________________ 49 A. Composantes du dossier d’enregistrement : _________________________ 50 1. Formulaire de déclaration : _____________________________________ 50 2. Attestation de demandeur : _____________________________________ 51 3. Sites de fabrication : __________________________________________ 51 4. RCP : ______________________________________________________ 51 5. Les échantillons : ____________________________________________ 51 XIII. Autorisation de mise sur le marché : _______________________________ 52 A. En Europe :___________________________________________________ 52 B. En Algérie : ___________________________________________________ 52 XIV. Pharmacovigilance : ____________________________________________ 74 XV. Le plan de gestion de risque : ____________________________________ 75 XVI. L’approvisionnement, stockage et la distribution des médicaments de biotechnologie : ____________________________________________________ 76 XVII. L’évaluation de la qualité des médicaments de biotechnologie : __________ 78 XVIII. Réglementation des médicaments de biotechnologie (biosimilaires) en dehors de l’Union Européenne : ________________________________________ 89 A. World Health Organization : ______________________________________ 90 5 B. Etats-Unis : ___________________________________________________ 90 C. Japon : ______________________________________________________ 90 D. Canada : _____________________________________________________ 91 E. Corée : ______________________________________________________ 91 F. Inde : _______________________________________________________ 92 G. Autres pays :__________________________________________________ 92 XIX. Conclusion : __________________________________________________ 93 XX. Références Bibliographiques : ____________________________________ 94 XXI. Annexes : ____________________________________________________ 96 A. Annexe 1 ____________________________________________________ 96 B. Annexe 2 : ___________________________________________________ 97 C. Annexe 3 ____________________________________________________ 98 D. Annexe 4 : __________________________________________________ 100 XXII. Mots clés : __________________________________________________ 103 XXIII. Résumé et mots clés _________________________________________ 105 Liste des figures : Figure 1: Drugs and biologic ___________________________________________ 14 Figure 2: Illustration du nombre de cas de PRCA de 1989 à 2007 D’après Casedevall N. (2009) Immune-response and adverse reaction: PRCA case example ________ 17 Figure 3:Différence de l'incidence du nombre de cas selon les pays ____________ 18 Figure 4: EPREX et EPO_____________________________________________ 18 Figure 5 : Corrélation entre les cas de PRCA et les différences apportées au produit _________________________________________________________________ 19 Figure 6: développement du médicament de biotechnologie __________________ 27 Figure 7:schéma présentant la production de protéines recombinantes _________ 29 Figure 8 : Croissance du marché mondial des médicaments de biotechnologie d'après IMS Health développemnt & conseil 2008 __________________________ 34 Figure 9: Médicaments et biomedicaments réalisant des ventes supérieures à 1 millions de dollars d'aprés IMS Heath, développement & conseil 2008 __________ 34 Figure 10 : Cout du développement et réduction du prix de vente du médicament d'aprés : ( Opportunities for FOB's in Europe ) presentation Pdf d'Elmar Schafer , CEO BioGenerix AG , Décembre , Développement & conseil _________________ 35 Figure 11 :REDITUX 100mg (biosimilaire du MABTHERA) ___________________ 36 Figure 12: système de banque cellulaire _________________________________ 39 Figure 13: production des protéines recombinantes : source de variation entre les fabricants _________________________________________________________ 42 Figure 14: schéma d'une cellule ________________________________________ 43 Figure 15: place des guidelines ICH dans le procédé de fabrication ____________ 48 Figure 18: le voulu biosimilaire hors nomenclature _________________________ 50 6 Figure 16: Exigences pour le dossier d’AMM d’un biosimilaire ________________ 53 Figure 17: Données nécessaires à la démonstration de la biosimilarité __________ 55 Figure 19: Hétérogénéité du mélange produit 80 Liste des tableaux : Tableau 1 : Différentes terminologies utilisé pour les médicaments de biotechnologie __________________________________________________________________ 7 Tableau 2 : Les principales différences entre un médicament générique et un médicament de biotechnologie _________________________________________ 18 Tableau 3 : exemple d'érythropoïétine commercialisée en Algérie _____________ 21 Tableau 4: exemples d'hormones peptidiques commercialisées en Algérie _______ 21 Tableau 5: exemple d'interférons commercialisés en Algérie __________________ 22 Tableau 6: exemple d'interleukine commercialisée en Algérie _________________ 22 Tableau 7 : les anticorps monoclonaux commercialisées en Algérie ____________ 23 Tableau 8: Prix moyen fabricant- hors taxes ( PFHT ) et prix moyen public taxes comprise ( PPUB ) d'aprés LePen c96 ___________________________________ 26 Tableau 9 : Principaux paramètres à évaluer et exemples de méthodes utilisées pour la caractérisation des produits biologiques ________________________________ 78 Tableau 10 : contrôle de routine les plus fréquents des produits biologiques _____ 80 Liste des abréviations : AMM : Autorisation de mise sur le marché EMA : European Union agency SBP : Similar biotherapeutic products ARN : Autorités réglementaires nationales PAS : Suppléments d'approbation préalable OMS : Ll'Organisation Mondiale de la Santé BPU : Produit biologique ultérieur R&D : Recherche et developpement EPO : Les érythropoïétines G-CSFs : Granulocyte-colony stimulating factor 7 ACM : Les anticorps monoclonaux CRO : Contract research organizations CMO : Contract manufacturing organization CSO : Contract sales organization EDQM : Direction européenne de la qualité du médicament DCI : Dénomination commune internationale PCH : Pharmacie centrale des hôpitaux CTD : Common Technical Document ICH : International Conference of Harmonization LNCPP : Laboratoire National de Contrôle des Produits Pharmaceutiques BPF : Les bonnes pratiques de fabrication NCE : New chemical entity NCL : Nanotechnology Characterization Laboratory PGR : Plan de gestion des risques ANPP : L'Agence nationale des produits pharmaceutiques ANSM : L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé DT : Directeur technique HPLC : High Performance Liquid Chromatography IFN : Interféron LC-MS : Chromatographie en Phase Liquide- Spectrométrie de Masse PMDA : Pharmaceuticals and Medical Devices Agency RMN : Résonance Magnétique Nucléaire RP-HPLC : Reverse Phase HPLC SEC-HPLC : size exclusion chromatography SDS-PAGE : Sodium Dodecyl Sulfate 8 Polyacrylamide Gel Electrophoresis TNF : Facteur de Nécrose Tumorale TOF : Time Of Flight TPM : Total Productive Maintenance uploads/Sante/ memoire 18 .pdf