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Université de Bourgogne UFR des Sciences de Santé Circonscription Pharmacie N°

Université de Bourgogne UFR des Sciences de Santé Circonscription Pharmacie N° de thèse : THÈSE Présentée à la Faculté de Pharmacie de Dijon pour l’obtention du Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie soutenue publiquement le 04/11/2016 par RENAUD Caroline Née le 4 mars 1992 à Saint Rémy VALIDATION DES MÉTHODES ANALYTIQUES : APPLICATION À UNE MÉTHODE DE DÉTERMINATION DE LA BIOCHARGE (BIOBURDEN) AVANT FILTRATION STÉRILISANTE ISSUE DE LA PHARMACOPÉE EUROPÉENNE JURY : M ANDRÈS (Président) M LEMAITRE (Directeur) Mme PIERRE (juré) M VERGNE (juré) Liste du personnel enseignant Université de Bourgogne UFR des Sciences de Santé – Pharmacie ANNÉE 2015/2016 Vice-Doyen de l’UFR des Sciences de Santé : M. Yves ARTUR Professeurs ARTUR Yves CHAMBIN Odile GROS Claude HEYDEL Jean-Marie LACAILLE-DUBOIS Marie-Aleth LESNIEWSKA Éric MARIE Christine OFFER Anne-Claire TAN Kimny TESSIER Anne VERGELY-VANDRIESSE Catherine PU-PH KOHLI Évelyne GIRODON François Professeurs Emérites ROCHETTE Luc BELON Jean-Paul Maîtres de Conférences ANDRÈS Cyrille ASSIFAOUI Ali BASSET Christelle BERARD Véronique BETELLI Laetitia BOUYER Florence BOUYER Frédéric CACHIA Claire COLLIN Bertrand DESBOIS Nicolas FAURE Philippe GUELDRY Serge LEMAITRE Jean-Paul NEIERS Fabrice ROCHELET Murielle SEGUY Nathalie SEIGNEURIC Renaud TABUTIAUX Agnès VIENNEY Fabienne WENDREMAIRE Maëva MCU-PH BOULIN Mathieu FAGNONI Philippe LIRUSSI Frédéric SAUTOUR Marc SCHMITT Antonin PRCE ROUXEL Virginie AHU GOULARD DE CURRAIZE Claire CRANSAC Amélie PAST Officine MACE Florent MORVAN Laetitia Enseignants Contractuels Officine MICHIELS Yves SOLARI Marie-Alexandra Biochimie générale et clinique Pharmacotechnie Chimie organique Biochimie, biologie moléculaire Pharmacognosie Biophysique Physiologie Pharmacognosie Chimie thérapeutique Physiologie Physiopathologie, génétique Immunologie, Virologie Hématologie Physiologie Pharmacologie Pharmacotechnie Pharmacotechnie Immunologie, hématologie Pharmacotechnie Chimie analytique Pharmacologie Chimie physique, Chimie générale Biomathématiques Pharmaco-imagerie, radiopharmacie Chimie organique Biochimie générale et clinique Biologie cellulaire Bactériologie Biochimie, biologie moléculaire, enzymologie Chimie analytique Mycologie médicale, botanique Biophysique Droit et Économie de la Santé Biophysique Toxicologie Pharmacie clinique Pharmacie clinique Toxicologie, toxicovigilance Biodiversité végétale et fongique Pharmacologie, Pharmacie clinique Anglais Bactériologie Pharmacie Clinique Université de Bourgogne UFR des Sciences de Santé Circonscription Pharmacie NOTE La Faculté de Pharmacie de Dijon déclare que les opinions émises dans les thèses qui lui sont présentées doivent être considérées comme propres à leurs auteurs, et qu’elle entend ne leur donner ni approbation, ni improbation. REMERCIEMENTS À Cyrille Andrès – Maitre de conférences en pharmacotechnie – UFR des Sciences de Santé Circonscription Pharmacie, Dijon Merci d’avoir accepté de présider cette thèse. Merci également pour ta sympathie et pour les connaissances que tu m’as apportées en pharmacie galénique, tout au long des ces années d’étude, qui m’ont données l’envie de poursuivre dans la voie de la pharmacie industrielle. À Jean-Paul Lemaître – Maitre de conférences en bactériologie – UFR des Sciences de Santé Circonscription Pharmacie, Dijon Je tiens à vous remercier d’avoir accepté d’être le Directeur de cette thèse et de m’avoir accompagnée dans la rédaction de ce travail. Merci pour la qualité de votre enseignement car c’est ce qui m’a orientée vers ce stage au laboratoire de contrôle qualité microbiologie. À Laure Pierre – Pharmacien représentant qualité – Lilly France, Fegersheim Laure, merci d’avoir accepté de juger ce travail. Merci pour les bons moments passés à SPPH et merci de m’avoir accompagnée au cours de mes premiers mois dans l’industrie pharmaceutique. À Maxime Vergne – Responsable microbiologie – Fareva, Romainville Merci d’avoir accepté de juger ce travail. Merci pour le temps que tu m’as accordé tout au long de cette année et pour finir, merci de me donner l’opportunité de débuter ma carrière professionnelle au sein de ton service. Aux enseignants de l’UFR des Sciences de Santé de Dijon Merci de m’avoir formée pendant ces six années, me permettant ainsi de devenir Docteur en Pharmacie. À mes collègues Ceux de Fareva Romainville, et plus particulièrement le Laboratoire de Contrôle Qualité : merci pour votre sympathie et cette année riche en enseignements. Une pensée également pour les services validation/qualification et production du site SPPH. À mes amis Merci de m’avoir toujours donné le sourire et de m’avoir sorti le nez de mes bouquins quand c’était nécessaire. Et notamment, merci à ceux qui ont partagé les bancs de la faculté avec moi et sans qui toutes ces heures de cours, TP ou travaux de groupes n’auraient pas été aussi agréables. À ma famille Une page ne suffirait pas alors je vais simplement vous remercier d’avoir toujours été présents, de m’avoir soutenue, d’avoir eu confiance en moi (et de m’avoir supportée un peu aussi, surtout en période d’examens !). Vous voir fiers m’a toujours donné envie de faire mieux. Papa, Maman, Valentin, Mélanie : je vous aime ! À Justin Déjà sept années à tes côtés, dont six en pharmacie pour moi, entre Chalon, Dijon, Cluny, Montréal, Paris, Gandia… Merci de m’avoir toujours donné le courage d’aller au bout de mes projets, merci de croire en moi, merci de ta patience (surtout) et de ton amour. Prêts pour de nouvelles aventures : je t’aime. Université de Bourgogne UFR des Sciences de Santé Circonscription Pharmacie SERMENT Je jure, en présence des Maîtres de la Faculté, des Conseillers de l’Ordre, des Pharmaciens et de mes condisciples : d’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement. d’exercer, dans l’intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience et de respecter non seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement. de ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humaine. que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. 7 TABLE DES MATIÈRES TABLE DES MATIERES .................................................................................................................................. 7 LISTE DES TABLEAUX ................................................................................................................................... 9 LISTE DES FIGURES ...................................................................................................................................... 10 LISTE DES ABREVIATIONS ........................................................................................................................ 11 INTRODUCTION ............................................................................................................................................ 13 PARTIE I : VALIDATION DES METHODES D’ANALYSE DANS L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE ..................................................................................................................................... 14 I. GENERALITES SUR LA VALIDATION DES METHODES ANALYTIQUES ................................................................ 15 I.1. Définitions et rôles de la validation ......................................................................................................... 15 I.2. Types de validations ....................................................................................................................................... 17 I.3. Réglementation relative à la validation des méthodes analytiques .......................................... 18 II. DEMARCHE ET DOCUMENTATION POUR LA VALIDATION DES METHODES ANALYTIQUES ......................... 25 II.1. Cycle de vie des méthodes analytiques .................................................................................................. 25 II.2. Organisation de la validation des méthodes analytiques ............................................................. 27 II.3. Paramètres de performance des méthodes analytiques ............................................................... 30 II.4. Documents de la validation des méthodes analytiques ................................................................. 34 III. PREREQUIS A LA VALIDATION DES METHODES ANALYTIQUES ...................................................................... 37 III.1. Qualification des instruments d’analyse ............................................................................................. 37 III.2. Formation du personnel ............................................................................................................................ 40 III.3. Validation des méthodes analytiques, un prérequis à la validation des procédés de fabrication et de nettoyage ..................................................................................................................................... 41 PARTIE II : CAS DE LA VALIDATION DES METHODES D’ANALYSE EN MICROBIOLOGIE ....... 42 I. ANALYSES MICROBIOLOGIQUES DANS L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE : CONTEXTE ACTUEL ET ENJEUX43 I.1. Limites des méthodes de référence ........................................................................................................... 43 I.2. Avantages des méthodes alternatives ..................................................................................................... 44 I.3. Obstacles à l’implantation des méthodes alternatives .................................................................... 45 II. VALIDATION DES METHODES DE REFERENCE .................................................................................................... 46 II.1. Méthodes de référence utilisées dans l’industrie pharmaceutique ........................................... 46 II.2. Paramètres dont le laboratoire doit s’assurer pour la mise en œuvre des méthodes ...... 52 III. VALIDATION DES METHODES ALTERNATIVES .................................................................................................. 57 III.1. Principes des méthodes alternatives en microbiologie ................................................................ 57 III.2. Comparaison des textes de la Pharmacopée européenne et de l’US Pharmacopeia pour la validation des méthodes alternatives en microbiologie ........................................................................ 60 PARTIE III : CAS PRATIQUE, VERIFICATION D’UNE METHODE DE DETERMINATION DE LA BIOCHARGE AVANT STERILISATION ..................................................................................................... 70 I. SUIVI DE LA BIOCHARGE D’UNE SOLUTION AVANT STERILISATION : ASPECTS THEORIQUES ...................... 71 I.1. Définitions de la stérilité et de la stérilisation ..................................................................................... 71 I.2. Les différentes méthodes de stérilisation .............................................................................................. 72 I.3. Suivi de la biocharge avant stérilisation ............................................................................................... 75 II. CAS PRATIQUE : VALIDATION D’UNE METHODE DE DETERMINATION DE LA BIOCHARGE PAR FILTRATION SUR MEMBRANE AVANT FILTRATION STERILISANTE ................................................................................................. 79 II.1. Présentation du cas pratique .................................................................................................................... 79 8 II.2. Validation de la méthode de détermination de la biocharge ...................................................... 84 CONCLUSIONS ............................................................................................................................................. 102 BIBLIOGRAPHIE ......................................................................................................................................... 103 ANNEXE 1 ..................................................................................................................................................... 109 ANNEXE 2 ..................................................................................................................................................... 110 ANNEXE 3 ..................................................................................................................................................... 113 ANNEXE 4 ..................................................................................................................................................... 115 ANNEXE 5 ..................................................................................................................................................... 125 ANNEXE 6 ..................................................................................................................................................... 130 ANNEXE 7 ..................................................................................................................................................... 134 9 LISTE DES TABLEAUX Tableau 1 : Caractéristiques de performance en fonction du type d'analyse, selon l'ICH Q2(R1) .......................... 27 Tableau 2 : Caractéristiques de performance en fonction du type d'analyse, selon le chapitre <1225> de l'USP ............................................................................................................................................................................................................................. 28 Tableau 3 : Rôles respectifs du fabricant et de l'utilisateur dans la QC, selon le chapitre <1058> de l'USP ....... 38 Tableau 4 : Temps d'incubation nécessaire aux différents essais microbiologiques utilisés dans l'industrie pharmaceutique. D’après Shintani, 2016 (35). .............................................................................................................................. 44 Tableau 5 : Milieux utilisés pour la recherche de microorganismes spécifiés selon la Pharmacopée. .................. 50 Tableau 6 : Microorganismes de référence utilisés pour la validation des méthodes issues de la Pharmacopée ............................................................................................................................................................................................................................. 54 Tableau 7 : Agents usuels de neutralisation des substances interférentes. ....................................................................... 55 Tableau 8 : Paramètres de validation par type d'essai, selon la Ph. Eur. et selon l'USP .............................................. 62 Tableau 9 : Options de démonstration de l'équivalence de deux méthodes, selon le chapitre <1223> de l'USP68 Tableau 10 : Comparaison uploads/Sante/ renaud-thesephie-pdf.pdf