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1 Université de Lille 2 Faculté des Sciences Pharmaceutiques Année universitair

1 Université de Lille 2 Faculté des Sciences Pharmaceutiques Année universitaire 2015/2016 et Biologiques de Lille THESE POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE Soutenue publiquement le 09 décembre 2015 Par : ORBIE Julie _____________________________ L’IMPORTANCE D’UNE FLORE INTESTINALE MATURE EQUILIBREE SUR LA SANTE DE L’HOMME _____________________________ Membres du jury Président : NEUT Christel, Maître de conférences en Bactériologie-Virologie à la faculté de pharmacie de Lille. Assesseur : SPECA Silvia, Attaché temporaire d’enseignement et de recherche à la faculté de pharmacie de Lille. Membre extérieur : DUBUQUOY Laurent, chercheur à l’institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM) de Lille. 2 Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille 3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX Tel. : 03.20.96.40.40 - Télécopie : 03.20.96.43.64 http://pharmacie.univ-lille2.fr L’Université n’entend donner aucune approbation aux opinions émises dans les thèses ; celles-ci sont propres à leurs auteurs. 3 Université Lille 2 – Droit et Santé Président : Professeur Xavier VANDENDRIESSCHE Vice- présidents : Professeur Alain DUROCHER Professeur Régis BORDET Professeur Eric KERCKHOVE Professeur Eric BOULANGER Professeur Frédéric LOBEZ Professeur Damien CUNY Professeur Benoit DEPREZ Professeur Murielle GARCIN Monsieur Pierre RAVAUX Monsieur Larbi AIT-HENNANI Monsieur Antoine HENRY Directeur Général des Services : Monsieur Pierre-Marie ROBERT Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Doyen : Professeur Damien CUNY Vice-Doyen, 1er assesseur : Professeur Bertrand DECAUDIN Assesseur en charge de la pédagogie Dr. Annie Standaert Assesseur en charge de la recherche Pr. Patricia Melnyk e ROGER Assesseur délégué à la scolarité Dr. Christophe Bochu Assesseur délégué en charge des relations internationales Ph Pr. Philippe Chavatte Assesseur délégué en charge de la vie étudiante M. Thomas Morgenroth Chef des services administratifs : Monsieur Cyrille PORTA Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille 3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX 03.20.96.40.40 - ¬ : 03.20.96.43.64 http://pharmacie.univ-lille2.fr 4 Liste des Professeurs des Universités - Praticiens Hospitaliers Civ. NOM Prénom Laboratoire Mme ALLORGE Delphine Toxicologie M. BROUSSEAU Thierry Biochimie Mme CAPRON Monique Immunologie M. DECAUDIN Bertrand Pharmacie Galénique M. DINE Thierry Pharmacie clinique M. DUBREUIL Luc Bactériologie Mme DUPONT-PRADO Annabelle Hématologie M. DUTHILLEUL Patrick Hématologie M. GRESSIER Bernard Pharmacologie M. LUYCKX Michel Pharmacie clinique M. ODOU Pascal Pharmacie Galénique M. DEPREUX Patrick Chimie Organique (ICPAL) Liste des Professeurs des Universités Civ. NOM Prénom Laboratoire M. ALIOUAT El Moukhtar Parasitologie Mme AZAROUAL Nathalie Physique M. BERTHELOT Pascal Chimie Thérapeutique 1 M. CAZIN Jean-Louis Pharmacologie – Pharmacie clinique M. CHAVATTE Philippe Chimie Thérapeutique 2 M. COURTECUISSE Régis Sciences végétales et fongiques M. CUNY Damien Sciences végétales et fongiques Mme DELBAERE Stéphanie Physique M. DEPREZ Benoît Chimie Générale Mme DEPREZ Rebecca Chimie Générale M. DUPONT Frédéric Sciences végétales et fongiques M. DURIEZ Patrick Physiologie M. GARÇON Guillaume Toxicologie Mme GAYOT Anne Pharmacotechnie Industrielle M. GESQUIERE Jean-Claude Chimie Organique M. GOOSSENS Jean François Chimie Analytique Mme GRAS Hélène Chimie Thérapeutique 3 M. HENNEBELLE Thierry Pharmacognosie M. LEMDANI Mohamed Biomathématiques Mme LESTAVEL Sophie Biologie Cellulaire M. LUC Gerald Physiologie Mme MELNYK Patricia Chimie thérapeutique 2 Mme MUHR – TAILLEUX Anne Biochimie Mme PAUMELLE-LESTRELIN Réjane Biologie Cellulaire Mme PERROY – MAILLOLS Anne Catherine Droit et déontologie pharmaceutique Mme ROMOND Marie Bénédicte Bactériologie Mme SAHPAZ Sevser Pharmacognosie M. SERGHERAERT Eric Droit et déontologie pharmaceutique M. SIEPMANN Juergen Pharmacotechnie Industrielle M. STAELS Bart Biologie Cellulaire 5 M TARTAR André Chimie Organique M. VACCHER Claude Chimie Analytique M. WILLAND Nicolas Chimie organique M. MILLET Régis Chimie Thérapeutique (ICPAL) Liste des Maitres de Conférences - Praticiens Hospitaliers Civ. NOM Prénom Laboratoire Mme BALDUYCK Malika Biochimie Mme GARAT Anne Toxicologie Mme GOFFARD Anne Bactériologie M. LANNOY Damien Pharmacie Galénique Mme ODOU Marie Françoise Bactériologie M. SIMON Nicolas Pharmacie Galénique Liste des Maitres de Conférences Civ. NOM Prénom Laboratoire Mme AGOURIDAS Laurence Chimie thérapeutique 2 Mme ALIOUAT Cécile Marie Parasitologie (90%) M. ANTHERIEU Sébastien Toxicologie Mme AUMERCIER Pierrette Biochimie Mme BANTUBUNGI Kadiombo Biologie cellulaire Mme BARTHELEMY Christine Pharmacie Galénique Mme BEHRA Josette Bactériologie M BELARBI Karim Pharmacologie M. BERTHET Jérôme Physique M. BERTIN Benjamin Immunologie M. BLANCHEMAIN Nicolas Pharmacotechnie industrielle M. BOCHU Christophe Physique M. BRIAND Olivier Biochimie Mme CACHERA Claude Biochimie M. CARNOY Christophe Immunologie Mme CARON Sandrine Biologie cellulaire (80%) Mme CHABÉ Magali Parasitologie (80%) Mme CHARTON Julie Chimie Organique (80%) M CHEVALIER Dany Toxicologie M. COCHELARD Dominique Biomathématiques Mme DANEL Cécile Chimie Analytique Mme DEMANCHE Christine Parasitologie (80%) Mme DEMARQUILLY Catherine Biomathématiques Mme DUMONT Julie Biologie cellulaire M. FARCE Amaury Chimie Thérapeutique 2 Mme FLIPO Marion Chimie Organique Mme FOULON Catherine Chimie Analytique M. GELEZ Philippe Biomathématiques 6 M. GERVOIS Philippe Biochimie Mme GRAVE Béatrice Toxicologie Mme GROSS Barbara Biochimie Mme HAMOUDI Chérifa Mounira Pharmacotechnie industrielle Mme HANNOTHIAUX Marie-Hélène Toxicologie Mme HELLEBOID Audrey Physiologie M. HERMANN Emmanuel Immunologie Mme HOUSSIN-THUILLIER Pascale Hématologie M. KAMBIA Kpakpaga Nicolas Pharmacologie M. KARROUT Youness Pharmacotechnie Industrielle Mme LALLOYER Fanny Biochimie M. LEBEGUE Nicolas Chimie thérapeutique 1 Mme LECOEUR Marie Chimie Analytique Mme LIPKA Emmanuelle Chimie Analytique Mme MARTIN Françoise Physiologie M. MOREAU Pierre Arthur Sciences végétales et fongiques Mme MUSCHERT Susanne Pharmacotechnie industrielle Mme NEUT Christel Bactériologie Mme NIKASINOVIC Lydia Toxicologie Mme PINÇON Claire Biomathématiques M. PIVA Frank Biochimie Mme PLATEL Anne Toxicologie M. RAVAUX Pierre Biomathématiques Mme RIVIERE Céline Pharmacognosie Mme ROGER Nadine Immunologie M. ROUMY Vincent Pharmacognosie Mme SEBTI Yasmine Biochimie Mme SIEPMANN Florence Pharmacotechnie Industrielle Mme SINGER Elisabeth Bactériologie Mme STANDAERT Annie Parasitologie M. TAGZIRT Madjid Hématologie M. WELTI Stéphane Sciences végétales et fongiques M. YOUS Saïd Chimie Thérapeutique 1 M. ZITOUNI Djamel Biomathématiques M. FURMAN Christophe Pharmacobiochimie (ICPAL) Mme GOOSSENS Laurence Chimie Organique (ICPAL) Professeurs Agrégés Civ. NOM Prénom Laboratoire Mme MAYES Martine Anglais M. MORGENROTH Thomas Droit et déontologie pharmaceutique 7 Professeurs Certifiés Civ. NOM Prénom Laboratoire M. HUGES Dominique Anglais Mlle FAUQUANT Soline Anglais M. OSTYN Gaël Anglais Professeur Associé - mi-temps Civ. NOM Prénom Laboratoire M. DHANANI Alban Droit et déontologie pharmaceutique Maîtres de Conférences ASSOCIES - mi-temps Civ. NOM Prénom Laboratoire Mme BERTOUX Elisabeth Pharmacie Clinique - Biomathématiques M. BRICOTEAU Didier Biomathématiques M. FIEVET Pierre Information Médicale M. FRIMAT Bruno Pharmacie Clinique M. MASCAUT Daniel Pharmacie Clinique M. WATRELOS Michel Droit et déontologie pharmaceutique M. ZANETTI Sébastien Biomathématiques AHU Civ. NOM Prénom Laboratoire Mme DROUET Maryline Pharmacie Galénique Mme GENAY Stéphanie Pharmacie Galénique 8 Table des matières Remerciements ......................................................................................................................... 10 Liste des abréviations ............................................................................................................... 11 Introduction générale ................................................................................................................ 13 I. Rappel sur la flore intestinale ou microbiote intestinal..................................................... 14 A. Méthodes d’analyses du microbiote intestinal. ............................................................. 14 a. Les premières méthodes d’analyses du microbiote intestinal : les méthodes traditionnelles. ................................................................................................................... 14 b. L’avènement des méthodes moléculaires .................................................................. 14 c. De la phylogénétique à la métagénomique ................................................................ 16 B. Définition ...................................................................................................................... 16 C. Composition du microbiote intestinal ........................................................................... 17 a. La composition en chiffres ........................................................................................ 17 b. Spécificité anatomique du microbiote intestinal ....................................................... 17 c. Présentation des microorganismes de notre intestin. ................................................. 18 D. Mise en place du microbiote intestinal .......................................................................... 20 a. Etablissement du microbiote intestinal ...................................................................... 20 b. Facteurs influançant la mise en place du microbiote intestinal. ................................ 21 E. Stabilité du microbiote intestinal ................................................................................... 22 F. Fonctions du microbiote intestinal ................................................................................ 23 a. Fonctions métaboliques ............................................................................................. 23 b. Effet barrière .............................................................................................................. 24 c. Relation hôte-microbiote intestinal ........................................................................... 25 d. Fonction immunitaire ................................................................................................ 26 II. Les risques de déséquilibre d’une flore intestinale normale. ............................................ 28 A. Impact de l’antibiothérapie sur la flore intestinale ........................................................ 28 a. Rappels sur les différentes classes d’antibiotiques. ................................................... 28 b. Impact des antibiotiques sur le microbiote intestinal. ............................................... 29 c. Conséquences physiologiques et cliniques d’une flore intestinale perturbée par les antibiotiques. ..................................................................................................................... 34 d. Emergence de bactéries antibiorésistantes. ............................................................... 38 B. Impact de l’alimentation sur la flore intestinale. ........................................................... 41 a. Les principales sources alimentaires, leurs interactions avec le microbiote intestinal et leurs conséquences physio-pathologiques..................................................................... 41 9 b. Etudes d’habitudes alimentaires, effets sur le microbiote intestinal et conséquences pathologiques. ................................................................................................................... 52 C. Impact des pathologies sur la flore intestinale. ............................................................. 58 a. Les maladies de l’intestin .......................................................................................... 58 b. Les maladies métaboliques ........................................................................................ 67 c. Les maladies extra intestinales .................................................................................. 73 d. Divers ......................................................................................................................... 76 III. Rééquilibrer la flore intestinale. .................................................................................... 78 A. Les probiotiques. ........................................................................................................... 78 a. Généralités. ................................................................................................................ 78 b. Les produits contenant des probiotiques. .................................................................. 80 c. Champs d’applications des probiotiques et effets sur la flore intestinale et sur la Santé. ................................................................................................................................. 92 d. Limites. .................................................................................................................... 117 e. Perspectives ............................................................................................................. 119 B. Les prébiotiques .......................................................................................................... 124 a. Généralités ............................................................................................................... 124 b. Les produits contenant des prébiotiques. ................................................................. 125 c. Champs d’applications des prébiotiques et effets sur la flore intestinale et sur la Santé. ............................................................................................................................... 131 d. Limites ..................................................................................................................... 142 e. Perspectives ............................................................................................................. 143 C. Les postbiotiques ......................................................................................................... 146 a. La naissance du concept de postbiotiques ............................................................... 146 b. Définition ................................................................................................................. 146 c. Produits et réglementation ....................................................................................... 146 d. Effets des postbiotiques et champs d’applications .................................................. 146 D. La transplantation fécale ............................................................................................. 148 a. Rappel sur l’infection à Clostridium difficile .......................................................... 148 b. La transplantation fécale .......................................................................................... 151 Conclusion générale ............................................................................................................... 161 Annexes .................................................................................................................................. 162 Bibliographie .......................................................................................................................... 175 10 Remerciements A Madame Neut Christel, Merci de me faire l’honneur de présider ce jury de thèse. uploads/Sante/ these-microbiote.pdf