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Dr S.Nani.PES Médecine Communautaire. Laboratoire d’épidémiologie. FMPC. LES ES

Dr S.Nani.PES Médecine Communautaire. Laboratoire d’épidémiologie. FMPC. LES ESSAIS CLINIQUES RANDOMISES Problème clinique Collecte de l’information: clinique, para clinique Diagnostic: positif, gravité, étiologique, différentiel Plan de traitement: curatif, préventif Évaluation du pronostic S U R V E I L L A N C E Études étiologiques, diagnostiques Essais cliniques Études pronostiques Pr S.Nani Choix d’un plan du traitement pour le patient. • Les essais cliniques doivent répondre à: Le traitement apporte t-il un bénéfice établi? Résultat fiable: résultat réel et non biaisé. Balance bénéfices/risques Le bénéfice est-il cliniquement pertinent de façon à pouvoir l’utiliser en pratique ? Pr S.Nani Préclinique Phase clinique Patients Volontaires sains Phases d’un essai clinique Pr S.Nani Essais cliniques en Pharmacologie • Phase I : Toxicité • Phase II: Efficacité • Phase III: Essais comparatifs • Phase IV: Pharmacovigilance Pr S.Nani ESSAI CLINIQUE RANDOMISE (phase3) Pr S.Nani Objectifs pédagogiques • Décrire les principales étapes méthodologiques de l’essai clinique randomisé. • Connaître l’intérêt de la randomisation. • Interpréter les résultats d’un essai clinique randomisé. • Connaître les avantages et les faiblesses de l’essai clinique randomisé. • S’initier à la lecture critique d’un essai clinique randomisé. Pr S.Nani INTRODUCTION • Étude clinique qui vise à évaluer l’efficacité et/ou l’innocuité d’une intervention curative ou préventive, en la comparant par rapport à une intervention alternative ou à un placebo. • Une intervention peut être : Un médicament. Une technique chirurgicale. Une réforme de santé publique. Un programme de santé publique (essai communautaire)……….. Pr S.Nani INTRODUCTION • L’essai clinique randomisé constitue le ¨ « Gold standard » des études épidémiologiques en raison de sa forte validité. • La randomisation constitue une étape essentielle dans la mise en place de l’essai clinique Pr S.Nani Plan • Introduction. • Méthodologie de l’essai clinique randomisé (principales étapes). • Forces et faiblesses. • Grille de lecture critique. Pr S.Nani Méthodologie générale de l’essai clinique randomisé Pr S.Nani R Essai clinique randomisé: architecture Présent futur traités guérison pas de guérison placebo guérison Ou traitement de référence pas de guérison Pr S.Nani EFFET PLACEBO • Placebo : Préparations pharmaceutiques dépourvues de tout principe actif et ne contenant que des produits inertes. • L'effet Placebo est l'effet psychophysiologique produit par le médicament Placebo qui se traduit par une amélioration de l'état du malade. Pr S.Nani Effet Tt Effet placebo Effet Hawthorne Histoire naturelle EFFET TRAITEMENT Pr S.Nani Hydroxychloroquine dans le traitement de l’infection à SARS Cov 2 (Covid-19) Une étude multicentrique randomisée contrôlée menée dans trois principaux CHU d’Egypte EXEMPLE Pr S.Nani Am. J. Trop. Med. Hyg., 103(4), 2020, pp. 1635–1639 EXEMPLE : Objectif • L'objectif de cet essai était d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’administration de l’hydroxychloroquine chez des patients atteints de Covid-19 en complément au protocole thérapeutique habituel Pr S.Nani Sélection de la population à l’étude • Population à laquelle on désire généraliser les résultats de l’étude. • Définition de la population à l’étude à l’aide des critères d’inclusion et de non inclusion (sujets éligibles). Pr S.Nani Critères d’inclusion • Il faut définir les caractéristiques (âges, sexe, ethnie...) des sujets qui vont être inclus. • Il faut préciser en détail les formes cliniques de la maladie qui seront étudiées. Pr S.Nani Exemple : Critères d’inclusion • 194 patients chez qui l’infection au SARS-Cov2 a été confirmé entre mars et juin 2020 en Egypte, quel que soit le sexe • Patients bénéficiant déjà du protocole national mis en œuvre: - Paracétamol - Oxygénothérapie - Hydratation - Antibiothérapie empirique (céphalosporines) - Antiviraux si besoin (oseltamivir 75 mg /12h pendant 5j) - Recours à la ventilation mécanique et l’hydrocortisone dans les cas sévères : PaO2<60%, Sa02<90% en dépit d’une ventilation non invasive, hypercapnie progressive, acidose respiratoire (PH<7.3), état de choc septique persistant réfractaire Pr S.Nani Critères de non inclusion : • liés à la maladie : préciser les formes cliniques de la maladie à ne pas inclure. • liés au malade : préciser les caractéristiques des sujets à ne pas inclure (âge, sexe...). • liés aux traitements antérieurs ayant pu être administrés au patient. Pr S.Nani Exemple :Critères de non inclusion •Allergie ou contre indication à l’administration de l’hydroxychloroquine • femmes enceintes ou allaitantes • ATCD cardiaque : insuffisance cardiaque chronique, allongement du QT à l’ECG Pr S.Nani Echantillonnage • Mode : aléatoire / non aléatoire. • Taille: calcul de la taille de l’échantillon, en tenant compte de : L’ampleur de l’effet. Effet de l’attrition. A partir du critère de jugement principal. Pr S.Nani CONSIDERATIONS ETHIQUES • Déclaration d’Helsinki (1964) de l’Assemblée médicale mondiale, révisée à Edimbourg en 2000 : Respect du patient. Consentement du patient préalable et éclairé. Détermination du rapport bénéfice/risque avant d’engager un patient dans un essai thérapeutique. Pr S.Nani EXEMPLE: CONSIDERATIONS ETHIQUES • Consentement éclairé écrit • Aval du comité éthique de la faculté de Médecine de l’université de Tanta • Confidentialité des informations Pr S.Nani Allocation de l’intervention par randomisation • Répartition au hasard des participants en deux groupes: – Groupe qui reçoit l’intervention à l’étude (Groupe expérimental) – Groupe qui reçoit une alternative qui peut être une intervention de référence ou un placebo (groupe de comparaison) • Permet de rendre les deux groupes comparables pour les biais de confusion connus et inconnus. Pr S.Nani Pr S.Nani Modalités de la randomisation • Randomisation simple à l’aide de la table des nombres aléatoires ou logiciel. • Stratification + randomisation – Création de strates: âge, sexe, niveau socioéconomique, profession… – Randomisation à l’intérieur des strates. Pr S.Nani EXEMPLE: Modalités de la randomisation • Randomisation Pr S.Nani Les patients ont été randomisés en deux groupes à l’aide de nombres aléatoires attribués L’effectif des deux groupes était le même EXEMPLE: Déroulement de l’essai • Tous les patients ont bénéficié d’un examen clinique complet, bilan sanguin avec analyse des différents paramètres biologiques, PCR sur prélèvement nasopharyngé, TDM thoracique • les patientes ont reçu en double insu l’intervention, après randomisation. Pr S.Nani Les traitements Traitements étudiés : La composition, le conditionnement, le mode d'administration du ou des traitement(s) sont clairement définis. Pr S.Nani EXEMPLE: Les traitements Traitements étudiés : les patients ont reçu en double insu, après randomisation Groupe expérimental (97 patients): l’hydroxychloroquine 400mg x2/j à J1 puis 200mgx2/j pendant 15j associée au protocole national de prise en charge du Covid- 19 Groupe contrôle (97 patients) : les patients ont bénéficié des traitements du protocole national seul excluant l’hydroxychloroquine pendant 15j Pr S.Nani Suivi et recueil des données • Définition du critère de jugement principal. • Définition des critères secondaires. • Recherche des signes de tolérance. • Mesure de ces critères au début de l’étude (baseline, prétest). • Administration du traitement. Pr S.Nani Suivi et recueil des données • Suivi et monitoring de la mise en œuvre identiques dans les deux groupes. • Mesure des critères de guérison à la fin (post test). • Effet = post test – prétest. Pr S.Nani EXEMPLE: Suivi et recueil des données • Critère de jugement principal: la guérison de l’infection au bout de 28 jours du début de l’essai • Autres critère de jugements : - Amélioration clinique - Besoin en ventilation - Durée de séjour - Survie Pr S.Nani Tous les patients ont été suivis pendant 4 semaines EXEMPLE: Suivi et Recueil des données • Signes de tolérance (effets secondaires): Recherchés à l’aide d’un questionnaire Pr S.Nani Principes de l’analyse des données • Vérifier la comparabilité des groupes. • Comparaison des résultats (Tests d’hypothèse) – Comparaison des moyennes – Comparaison des proportions. • Quantifier l’efficacité : RR. Pr S.Nani Principes de l’analyse des données • Vérifier la comparabilité des groupes. Pr S.Nani Exemple : comparaison de résultats Pr S.Nani Maintenir la comparabilité du groupe • Initiale: Randomisation • Pendant l’essai: l’insu • De mesure : Insu, standardisation • Populations d’analyse: ITT Pr S.Nani Principes de l’analyse des données Comparaison des résultats (Tests d’hypothèse) Pr S.Nani Principes de l’analyse des données Clinical course hydroxychloroquine control P-value Clinical outcome 0,06 Recovered 52 (53,6) 33 (34,0) Mild 23 (23,7) 39 (40,2) Moderate 8 (8,2) 11 (11,3) Severe 8 (8,2) 9 (9,2) Death 6 (6,1) 5 (5,1) Need of ICU 11(11,3) 13 (13,4) 0,83 Pr S.Nani Principes de l’analyse des données • Quantifier l’efficacité : RR.??? Pr S.Nani Principes de l’analyse des données • Quantifier l’efficacité : RR.??? • RR= 1,5 • IC95% = [1,1; 2,12] Pr S.Nani Principes de l’analyse des données • NNT: Nombre nécessaire à traiter . • Se calcule en 02 temps: 1. Calcul de la différence du risque DR 1. Calcul du NNT NNT= 1/DR Pr S.Nani Différence du risque : DR • DR = Incidence(GT) - Incidence(GC) • Nombre moyen d’événements évités ou induits par le traitement pour 100 (ou 1000 ou …..) patients traités • Exemple: Essais 03: DR= 11 % pour 100 patients traités, le traitement induit 11 guérisons. Pr S.Nani Nombre nécessaire de patients à traiter NNT • NNT = 1/DR • Nombre moyen de sujets à traiter pour éviter ou induire un événement grâce au traitement • Exemple: Essais 03: DR= 11 % NNT= 1/DR=9 Il faut traiter en moyenne 9 patients pour induire une uploads/Sante/les-essais-cliniques-randomises-5emeannee-2021.pdf