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Cours sur la pharmacogenetique m2 2009

PHARMACOGENETIQUE l ? exemple des LAL May FAKHOURY Pharmacologie Pédiatrique et Pharmacogénétique Hôpital Robert Debré ?? Paris - France CVariabilité inter et intra individuelle médicament Facteurs génétiques enzymes de métabolisme transporteurs Récepteurs cibles Variation individuelle pharmacocinétique pharmacodynamie Physiopathologie ? ge sexe poids pathologie Facteurs environnementaux alimentation polluants alcool Interactions médicamenteuses réponse E ?cacité des patients E ?ets indésirables - patients CPharmacogénétique La pharmacogénétique est l ? étude des variations individuelles d'origine génétique du devenir Pharmacocinétique PK et des e ?ets Pharmacodynamie PD des médicaments dans l'organisme Variations génétiques enzymes de métabolisme protéines de transport récepteurs des médicaments CPG du métabolisme des médicaments Variants allèliques stables transmis selon le mode autosomique récessif ou co-dominant Altérant la synthèse enzymatique normale ? Responsables d ? un phénotype dé ?citaire - lent ? atteignant au moins de la population Silencieux en l ? absence de prise médicamenteuse CMécanismes moléculaires d ? inactivation Réarrangements géniques délétion complète duplication génique Mutations site de splicing codon stop changement d ? acide aminé absence de la protéine présence d ? une protéine modi ?ée instabilité non fonctionnalité ? CLes polymorphismes PG Cibles des médicaments récepteur béta- adrénergique et réponse aux bétaagonistes dans l ? asthme enzyme de conversion et réponse aux IEC récepteur à la -hydroxytryptamine et réponse aux neuroleptiques Métabolisme et transport des médicaments CMétabolisme des médicaments foie ? Phase I fonctionnalisation CYP A C D A ADH estérases époxyde hydrolase X Phase II conjugaison UGTs NAT et NAT GST TPMT O ROH X XOH XOR XOH XOR Phase III e ux MDR MRP CYP cytochrome P ADH alcool déshydrogénase UGTs uridine ? - triphosphate glucuronosyltransférase NAT N-acetyltransférase GST glutathion S - transférase TPMT thiopurine méthyltransférase CLes Cytochromes P CYP protéines héminiques familles à sous-familles A à F et groupes à Phase I CYP les plus importants A C C D A Sous-famille CYP A A A A A CYP hépatiques CYP intestinaux des médicaments CTransport actif des médicaments famille des ATP binding cassette MDR P- glycoprotéine P-gp et MRP protéines transmembranaires système d ? e ux Défense intestin foie rein placenta tumeurs chimiorésistances CCYP A P-gp barrière CYP A métabolisme local inactivation P-gp MRP rejet à l ? extérieur des cellules ? de la biodisponibilité CSubstrats CYP A P-gp Classe Molécule CYP A Cortico? des dexaméthasone S Immunosuppresseurs ciclosporine S FK- S Anticancéreux étoposide S vincristine S Antifongiques kétoconazole I Antiviraux nel ?navir S Divers cisapride S S substrat I inhibiteur P-gp S S S S S I S CConséquences thérapeutiques Fonction du médicament médicament ou prodrogue métabolite actif importance de la voie dé ?citaire dans le métabolisme de métabolisme possibilité de déviations du métabolisme par d ? autres enzymes métabolites formés actifs toxiques ? index thérapeutique Fonction de l ? individu métaboliseur lent groupe minoritaire et homogène absence de métabolisme surdosage ine ?cacité toxicité métaboliseur rapide groupe majoritaire et inhomogène e ?et insu ?sant ine ?cacité du traitement déséquilibre métabolique interactions médicamenteuses synthèse de métabolites réactifs cancer malformation ? CDéséquilibre entre les Phase I et