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REPUBLIQUE ALGERIENNEDEMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPE

REPUBLIQUE ALGERIENNEDEMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE UNIVERSITE DE BLIDA 1 FACULTE DE MEDECINE DEPARTEMENT DE PHARMACIE Thèse En vue de l’obtention du Diplôme de Docteur en Pharmacie Session : Mai 2019 Présentée par : Mr MOUDJED Abderrezak Mr TEMMAR Oussama Mr EDDIB Mohamed Les membres du jury : -Présidente : Dr Benguergoura.H Maître de conférences en chimie analytique – Universite De Blida 1 -Examinateur 1 : Dr Bounab A Maître-assistant en chimie minérale – Universite De Blida 1 -Examinateur 2 : Dr Djellouli S Maître-assistant en pharmacologie – Universite De Blida 1 -Promoteur : Dr. Benghezal I Maître-assistant en Biophysique Pharmaceutique – Universite De Blida 1 Les conservateurs en pharmacie I REMERCIEMENTS Nous tenons à remercier ALLAH, le tout puissant et miséricordieux, qui nous’a donné la force et la patience de réaliser ce modeste travail. En second lieu, nous souhaitons adresser nos profonds remerciements et nos profondes reconnaissances à notre encadreur de mémoire de fin d’étude Mr.Benghezal.I, pour ses précieux conseils et son orientation ficelée tout au long de notre recherche. Nous remercions les membres du jury Dr Benguergoura.H, Dr Bounab A, Dr Djellouli S, qui nous font l’honneur d’évaluer ce travail et de siéger à notre soutenance. II DEDICACE A tout particulier à mes parents pour leur amour inconditionnel, leur encouragement, et leur soutien. A ma mère, merci pour tes prières, tes encouragements, c’est par lesquels que j’ai pu surmonter tous les obstacles, tu es unique. A mon père qui m’a beaucoup aidé, m’a tout fourni pour que je puisse accomplir ce travail, merci d’avoir être toujours à côté de moi. Merci à mes frères et à mes sœurs qui m’ont soutenu. Aux personnes avec qui j’ai partagé cette année de travail et avec qui j’ai vécu d’inoubliables expériences. Mohamed, Oussama. A mes chères amis, chaqu’un par son nom. A tous les membres de l’association des sciences médicales ibn sina, j’ai eu le plaisir de travailler avec vous. A tous qui m’ont aidé, encouragé, et qui ont contribué de près ou de loin dans la réalisation de ce travail. Abderrezak III DEDICACE A toutes les personnes qui ont contribué au succès de mon stage et qui m’ont aidée lors de la rédaction de ce mémoire. A mon directeur de mémoire Mr i. BENGHEZAL, pour sa patience, sa disponibilité et surtout ses judicieux conseils, qui ont contribué à alimenter ma réflexion A mes très chers parents, qui ont toujours été là pour moi. A ma femme pour son soutien constant et ses encouragements. A mes chèrs enfants Sifeddine et Maria A l’équipe pédagogique de l’université de Saad Dahleb blida et les intervenants professionnels responsables de ma formation, pour avoir assuré la partie théorique de celle-ci. Je désire aussi remercier les professeurs de l’université de Saad dahleb, qui m’ont fourni les outils nécessaires à la réussite de mes études universitaires. Je voudrais exprimer ma reconnaissance envers les amis et collègues qui m’ont apporté leur soutien moral et intellectuel tout au long de ma démarche. Mohamed IV DEDICACE A la femme qui m’a donné un jour la vie, qui me donne chaque jour une raison de vivre, qui ne cesse de me donner avec amour le nécessaire pour que je puisse arriver à ce que je suis aujourd’hui. Mère. A l’esprit de l’homme qui n’était jamais absent de ma vie, Père. A mon frère Sifeddinne. A mes belles sœurs Soumia, Bessmala, qui m’ont soutenu. A mes grand-mères, à mes tantes, à mes oncles et toute ma famille. Que Dieu vous préserve santé et longue vie. A tous les membres de l’association des sciences médicales IBN SINA, j’ai eu le plaisir de travailler avec vous. A tous mes amis, mes collègues et tous ceux qui m’estiment. A tous ceux qui ont contribué de près ou de loin à l’élaboration de ce travail. Oussama V Sommaire Listes de tableaux……………………..………………………………………………............... ..X Liste des figures ………………………………………...………………………….........….........XI Listes des abréviations……………..…………………………….……………….……..….........XIII Introduction ……………………………….……………………………………………………01 1. généralité sur les conservateurs………………………………………………………….04 1.1. Historique………………………………………………………………………………….04 1.2. Définitions………………………………………………………………………………....04 1.3. Aspects réglementaire…………………………………………………………….............05 1.4. Classifications…………………………………………………………………………...…06 1.5. Cible des conservateurs…………………………………………………………………....08 1.6. Mécanisme d’action …………………………………………………………………….…09 1.7. Qualité requises d’un conservateur ……………………………………………………...11 1.7.1. Innocuité………………………………………………………………………………11 1.7.2. Spectre d’activité……………………………………………………………………..11 1.7.3. Solubilité dans l’eau………………………………………………………………….12 1.7.4. pH de formulation…………………………………………………………………….12 1.7.5. Propriétés physiques………………………………………………………………….13 1.7.6. Volatilité……………………………………………………………………………….14 VI 1.7.7. Compatibilité…………………………………………………………………………...14 1.7.8. Stabilité……………………………..…………………………………………………..15 1.7.9. Efficacité à long terme …………….…………………………………………………..15 1.7.10. Coût ……………………………….…………………………………………………..15 1.8. Evaluation l’efficacité d’un système conservateur ………………….……………………16 2. Les principaux conservateurs utilisés dans les médicaments : .…………………..23 2.1. Conservateurs antibactériens……………………………………….……………………..23 2.1.1. Imidazolidinylurée………………………………………….……………….........23 2.1.2. Parabens…. ..……………………………………………….…………………….24 2.1.3. Dérivés alcooliques …………………………………………..…………………...28 2.1.3.1. Alcool benzylique……………………………………….…………………...28 2.1.3.2. Chlorbutanol…………………………………………………………………31 2.1.3.3. Phénol…………………………………………………………………………33 2.1.3.4. Bronopol………………………………………………………………………35 2.1.4. Dérivé acides ………………………………………………….………………….36 2.1.4.1. Acide benzoïque……………………………………………………………….36 2.1.4.2 .Benzoate de sodium……………………………………………………………38 2.1.4.3. Acide sorbique…………………………………………………………………41 2.1.5. Ammoniums quaternaires …………………………………….…………………42 2.1.5.1. Chlorure de benzalkonium ………………………………………………..…43 2.1.5.2. Cetrimide ……………………………………………………………………...47 2.1.5.3. Chlorure de cetylpyridinium………………………………………………….49 VII 2.1.5.4. Chlorure de benzethonium……………………………………………………51 2.1.6. Mercuriels : ………………………………………………………………………..53 2.1.6.1. Nitrate de phenylmercurique…………………………………………………53 2.1.6.2. Le thimérosal…………………………………………………………………..56 2.1.7. Biguanidine « chlorhexidine » ……………………………………………………58 2.2. Conservateurs antioxydants ……………………………………………………………….63 2.2.1. Acide citrique………………………………………………………………………63 2.2.2. Acide ascorbique ……………………………………………………………….....65 2.2.3. Palmitate d’ascorbyle ………………………………………………………….....67 2.2.4. L’α tocophérol……………………………………………………………………..68 2.2.5. Gallate de propyle ………………………………………………………………..70 2.2.6. Les Sulfites : ……………….………………………………………………………72 2.2.6.1. Métabisulfite de sodium………………………………………………………72 2.2.6.2. Sulfite de Sodium……………………………………………………………..73 2.2.6.3. Bisulfite de Sodium…………………………………………………………...74 2.2.7. Dérivés phénoliques :……………………………………………………………...75 2.2.7.1. L’hydroxyanisole butylé « BHA » …………………………………………...76 2.2.7.2. L’hydroxytoluène butylé « BHT » …………………………………………..77 2.2.7.3. Le butylhydroquinone tertiaire « TBHQ » ..……………………………….78 3. Analyses des conservateurs dans les produits pharmaceutiques : ….……………81 3.1. Definitions ……………………………………………………………….………….81 3.2. Méthodes les plus utilisés………………………………………………….………...82 VIII 3.3. Analyse des antimicrobiens…………………………………………………………85 3.3.1. Parabens……………………………………………………………….………..85 3.3.1. 1. Electrophorése capilaire………………………………………….………..85 3.3.1. 2. Chromatogrphie à haute performmance HPLC………………….………86 3.3.1. 3. Chromatographie couche mince CCM ………………………….……..87 3.3.1. 4. Spectrophotometrie UV-Visible …………………………………….……87 3.3.2. Acide et sels………………………………………………………………….….87 3.3.2. 1. Eléctrophorése capilaire……………………………………………………88 3.3.2. 2. Chromatogrphie à haute performmance HPLC………………………....88 3.3.2. 3. Chromatographie couche mince CCM ………………………………..89 3.3.3. Ammonium quaternaire ………………………………………………………89 3.3.3. 1. Electrophorése capilaire…………………………………………………..89 3.3.3. 2. Chromatogrphie à haute performmance HPLC…………………………90 3.3.3. 3. Chromatographie couche mince CCM ………………………………..90 3.3.3. 4. Spectrophotometrie UV-Visible…………………………………………..90 3.4. Analyse des conservateurs Antioxydants……………………………………..91 3.4.1. Dérivés phénoliques……………………………………………………………91 3.4.1. 1. Electrophorése capilaire…………………………………………………..91 3.4.1. 2. Chromatogrphie à haute performmance HPLC…………………………91 3.4.1. 3. Chromatographie couche mince CCM ………………………………..92 3.4.1. 4. Spectrophotometrie UV-Visible…………………………………………..92 3.4.2. Agents réducteurs……………………………………………………………...93 IX 3.4.2. 1. Acide Ascorbique et ses sels………………………………………………..93 3.4.2. 1. 1. Electrophorése capilaire………………………………………………..93 3.4.2. 1.2. Chromatogrphie à haute performmance HPLC………………………94 3.4.2. 1.3. Spectrophotometrie UV-Visible ……………………………………….94 Conclusion ………………………………………………………………………………………96 X Liste de tableaux Tableau (I): Site d'activité de conservation dans la cellule microbienne…………………...09 Tableau (II): pH de croissance de micro-organisms ………………………………………..12 Tableau (III) : Comparaison des critères USP et EP d'évaluation de l'efficacité de la conservation, I) Bactéries viables totales ……………………………………………………17 Tableau (IV) : Comparaison des critères USP et EP d'évaluation de l'efficacité des conservateurs, II) Champignons / levures totaux viables………………………………...…18 Tableau (V) : Caractéristiques physicochimiques des principaux parabens………………. 26 Tableau (VI): Exemples de domaines d'utilisation des parabens (MP, PP, BP, EP)………26 XI Liste des figures Figure 1 : Structure chimique de l’IU………………………………………..……………23 Figure 2 : Structure chimique des parabens………………………………….……………25 Figure 3: Structure chimique de l’alcool benzylique………………………………….… 29 Figure 4: Structure chimique de chlorbutanol……………………………….….……….. 32 Figure 5: Structure chimique de phenol………………………………………….……… 34 Figure 6: Structure chimique de bronopol………………………………………………. 36 Figure 7: Structure chimique d’acide benzoique………………………………...……… 37 Figure 8: Structure de benzoate de sodium……………………………………………….39 Figure 9: Structure chimique de l'acide sorbique…………………………….…………. 42 Figure 10 : Structure chimique des ammoniums quaternaires……………….………..... 44 Figure 11: Structure chimique de chlorure de benzalkonium………………….......…… 44 Figure 12: Structure chimique de Cétrimide…………………………………….……… 48 Figure 13: Structure chimique de chlorure de cetylpyridinium…………….….…...……50 Figure 14: Structure chimique de chlorure de benzéthonium………………….…………52 Figure 15: Structure chimique de Nitrate de phenylmercurique...…………………….…54 Figure 16: Structure chimique de thimérosal………………………………………….....57 Figure 17: Structure chimique de chlorhexidine………………………………………....60 Figure 18: Structure chimique de l’acide citrique………………………………………..64 Figure 19: Structure chimique de l'acide ascorbique…………………………………….66 XII Figure 20: Structure chimique de palmitate d'ascorbyle………………………………..68 Figure 21: Structure chimique de l’α-tocopherol……………………………………….70 Figure 22: Structure chimique de gallate de propyle…………………………………...71 Figure 23 Structure chimique de métabisulfite de sodium………………………...……73 Figure 24: Structure chimique de sulfite de sodium………………………………...….74 Figure 25: Structure de bisulfite de sodium…………………………………………….75 Figure 26: Structure chimique de butylhydroxyanisole…………………………...……77 Figure 27: Structure chimique de hydroxytoluéne butylé…………………………...….78 Figure 28: Structure chimique de butylhydroquinone tertiaire…………………………79 Figure 29 : Schéma de principe du spectrohotometrie UV-visible……………………..83 Figure 30 : Schéma de principe du HPLC……………………………………………..84 Figure 31 : Schéma de principe du CCM…………………………………………….…84 XIII Liste des abréviations ADN : Acide désoxyribonucléique AET : Association des Editeurs de Tests AFSSAPS : Agence francaise de securité sanitaire des produits de santé ARN : Acide ribonucléique ATP : Adénosine Triphosphate BHA : Hydroxyanisole butylé BKC : Chlorure de Benzalkonium BP : Pharmacopée britannique BPF : Bonnes pratiques de fabrication. CCM : Chromatographie sur couche mince CE : Conformité européenne CE : Electrophorèse capillaire électrocinétique CMI : Concentrations minimales inhibitrices CMR : Des agents cancérogènes, mutagènes, toxique pour la reproduction CZE : Electrophorèse à zone capillaire EDTA : Ethylène diamine tétra-acétique EEN : Exciptient à effet notoire EP : Pharmacopée européenne FDA : Administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments H / E : La phase huileuse /La phase aqueuse XIV HP-CCM : Chromatographie sur couche mince à haute performance HPLC : Chromatographie en phase liquide à haute performance. ICH : Conseil international d'harmonisation JP : Pharmacopée japonaise MEC : Méthode d'évaluation contingente NF : uploads/Geographie/ memoie-2019-les-conservateurs-en-pharmacie.pdf