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UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ANNE

UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ANNEE: 2018 THESE 2018/TOU3/2084 THESE THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE Présentée et soutenue publiquement Par Yoann PELZER Nettoyage et désinfection des équipements de conditionnement : enjeux, problématiques et solutions d’amélioration continue sur un site de fabrication de produits pharmaceutiques et cosmétiques. Le Lundi 26 novembre 2018 Directeur de thèse : Mme Sandrine JOLLY Jury : Président : Mme le Professeur Sophie GIROD - FULLANA 1er assesseur : Mme Sandrine JOLLY 2ème assesseur : Mr le Docteur Cédric LEBASTARD 3ème assesseur : Mr le Professeur Jean-Edouard GAIRIN P a g e 2 | 113 P a g e 3 | 113 P a g e 4 | 113 Table des matières Introduction .............................................................................................................. 12 Partie 1 I. Historique de l’hygiène, du nettoyage et de la désinfection ............................... 14 A. L’Hygiène et le nettoyage ............................................................................ 14 B. La désinfection ............................................................................................ 15 1) Avec des agents chimiques ...................................................................... 15 2) Avec des agents physiques ...................................................................... 15 3) Avec des agents biologiques .................................................................... 16 II. Le nettoyage et la désinfection dans l’industrie pharmaceutique ....................... 17 A. La contamination ......................................................................................... 17 1) Les différents types de souillures ............................................................. 17 2) L’origine et les vecteurs de la contamination croisée................................ 19 B. Le nettoyage ............................................................................................... 20 1) Définition .................................................................................................. 20 2) L’action du nettoyage ............................................................................... 21 3) Les types de nettoyage ............................................................................ 25 4) Les principes du nettoyage dans l’industrie pharmaceutique.................... 26 5) Les détergents ......................................................................................... 26 C. La désinfection ............................................................................................ 29 1) Définition .................................................................................................. 29 2) L’action désinfectante .............................................................................. 30 3) Les principes fondamentaux de la désinfection ........................................ 31 D. Mode opératoire nettoyage et désinfection .................................................. 32 E. Le contrôle visuel ........................................................................................ 33 1) Le contrôle visuel permanent ................................................................... 33 2) Le contrôle visuel final .............................................................................. 33 3) Outils et conditions de réalisation ............................................................. 34 F. Progrès et innovations ................................................................................. 35 1) Vers des détergents spécifiques .............................................................. 35 2) Vers des analyses automatisées multicritères .......................................... 35 3) Vers des équipements de nettoyage et désinfection entièrement automatisés ....................................................................................................... 36 III. Les aspects réglementaires ............................................................................ 38 P a g e 5 | 113 A. Les Bonnes pratiques de Fabrication .......................................................... 38 1) Chapitre 3 : locaux et matériel .................................................................. 38 2) Chapitre 4 : documentation ...................................................................... 40 3) Chapitre 5 : production ............................................................................. 40 B. FDA – GMP ................................................................................................. 41 C. L’ISO 22716 ................................................................................................ 42 IV. La validation de nettoyage .............................................................................. 44 A. Définition ..................................................................................................... 44 B. Contexte qualitatif........................................................................................ 44 C. Les acteurs de la validation de nettoyage .................................................... 45 D. Prérequis à la validation de nettoyage ......................................................... 46 1) Les recettes de nettoyage ........................................................................ 47 2) Documentation ......................................................................................... 47 3) Equipements et matériel de nettoyage ..................................................... 48 4) Les méthodes analytiques........................................................................ 48 5) Les critères d’acceptation......................................................................... 48 E. Déroulement de la validation de nettoyage .................................................. 50 1) Détermination du produit servant à la validation du procédé .................... 50 2) Détermination du critère d’acceptation ..................................................... 52 3) Les points de prélèvements ..................................................................... 52 4) Les méthodes de prélèvement ................................................................. 52 5) Validation des durées de stockage des équipements ............................... 53 6) Le système documentaire ........................................................................ 54 Partie 2 I. Les laboratoires Pierre Fabre ............................................................................ 56 A. Historique .................................................................................................... 56 B. Quelques chiffres clés ................................................................................. 57 II. Le Groupe Pierre Fabre Dermo-Cosmétique (PFDC) ........................................ 59 A. Produits commercialisés par le Groupe PFDC ............................................ 59 B. Structure générale ....................................................................................... 59 C. Organisation du Site de Soual ..................................................................... 60 III. Solutions d’Amélioration Continue des mesures de nettoyage et désinfection sur le site de SOUAL ...................................................................................................... 62 A. Problématiques et objectifs ......................................................................... 62 B. Etat des lieux ............................................................................................... 62 P a g e 6 | 113 1) Les équipements de conditionnement ...................................................... 63 2) Pratiques de nettoyage et désinfection retrouvées au Conditionnement sur le site de Soual.................................................................................................. 66 C. Problématiques identifiées et solutions apportées ....................................... 79 D. Actualisation des pratiques .......................................................................... 80 1) La mise en place d’un nettoyant / désinfectant : le spray ELUSEPT ........ 80 2) Revue des consignes de fréquence de nettoyage et désinfection en fonction de la classe de précaution du produit ................................................................ 85 3) Suppression de la désinfection systématique d’équipements sur une ligne de Conditionnement .......................................................................................... 89 4) Conclusion sur l’actualisation des pratiques ............................................. 93 E. Harmonisation des pratiques ....................................................................... 93 1) Fusion des instructions de nettoyage des lignes démontables ................. 93 2) Conclusion sur l’harmonisation des pratiques .......................................... 97 F. Validation de procédés ................................................................................ 98 1) Harmonisation du temps de stockage propre des pompes du conditionnement ................................................................................................ 98 2) Conclusion sur la validation de procédés ............................................... 101 G. Formation du personnel ............................................................................ 101 1) La formation sur la LIST_SOU_0400 : consignes de nettoyage / désinfection à appliquer au Conditionnement en fonction des classes de produits ............. 102 2) Conclusion sur la formation .................................................................... 104 Partie 3 I. Résumé des activités réalisées ....................................................................... 106 II. Démarche logique utilisée ............................................................................... 107 III. Diagramme de Gantt des missions réalisées ................................................ 108 Conclusion ............................................................................................................. 109 P a g e 7 | 113 Table des figures Figure 1 : Diagramme des "5M"................................................................................ 19 Figure 2 : Phénomène de mouillage ......................................................................... 22 Figure 3 : Illustration du pouvoir des tensioactifs ...................................................... 22 Figure 4 : Déplacement de la souillure ..................................................................... 23 Figure 5 : Roue de Sinner ........................................................................................ 24 Figure 6 : Type de détergent en fonction du type de souillure .................................. 27 Figure 7 : Etapes du cycle de nettoyage et désinfection ........................................... 32 Figure 8 : Historique de la dermo-cosmétique .......................................................... 56 Figure 9 : Répartition des collaborateurs du Groupe Pierre Fabre (hors France)...... 57 Figure 10 : Répartition des sites Pierre Fabre en France ......................................... 58 Figure 11 : huit produits phares du Groupe PFDC .................................................... 59 Figure 12 : Usine de Soual ....................................................................................... 59 Figure 13 : Pompe de conditionnement .................................................................... 63 Figure 14 : Remplisseuse d'une ligne "tubes" ........................................................... 64 Figure 15 : Trieuse pondérale .................................................................................. 64 Figure 16 : Fardeleuse d'une ligne de Conditionnement ........................................... 65 Figure 17 : Encaisseur ............................................................................................. 65 Figure 18 : Palettiseur .............................................................................................. 65 Figure 19 : Scotcheur ............................................................................................... 66 Figure 20 : Extrait de la procédure des règles d'identification et de stockage du matériel propre....................................................................................................................... 67 Figure 21 : extrait de l'instruction mentionnant les consignes à appliquer ................. 68 Figure 22 : Liste concernant les consignes à appliquer en fonction de la classe de précaution ................................................................................................................ 69 Figure 23 : Formulaire de suivi des nettoyages de la ligne 89 .................................. 70 Figure 24 : Les 4 classes différentes de produits ...................................................... 71 Figure 25 : Liste détaillant les fréquences de nettoyage et de désinfection .............. 71 Figure 26 : Les différents types de produits .............................................................. 72 Figure 27 : nettoyage manuel en laverie .................................................................. 73 Figure 28 : laveuse contenant le panier supportant les pièces à nettoyer ................. 74 Figure 29 : nettoyage d'une pompe sur le NEP de la laverie .................................... 75 Figure 30 : Fiche technique du Break-Up ................................................................. 77 Figure 31 : Face avant du spray nettoyant / désinfectant ELUSEPT ........................ 78 Figure 32 : exemples de godets ............................................................................... 79 Figure 33 : exemple de contenant abritant du Break-Up à 2%.................................. 81 Figure 34 : Exemple de souillures réalisées en laverie sur une surface inox ............ 83 Figure 35 : Activité détergente de l'alcool à 70° à gauche versus le spray ELUSEPT à droite ........................................................................................................................ 84 Figure 36 : Tableau de résultat des essais menés ................................................... 84 Figure 37 : Essai de reformulation des consignes .................................................... 86 Figure 38 : Document reformulé et validé ................................................................. 88 Figure 39 : Résumé des actions liées à la demande de changement ....................... 91 Figure 40 : Chiffrage économies potentielles ............................................................ 92 Figure 41 : page de garde de l'instruction finale ....................................................... 95 Figure 42 : Page de l'instruction de nettoyage des lignes démontables .................... 96 P a g e 8 | 113 Figure 43 : entête de l'instruction validée ................................................................. 97 Figure 44 : Exemple de diapositive interactive ....................................................... 103 Figure 45 : Autre exemple de diapositive interactive .............................................. 103 Figure 46 : Schéma résumé des missions réalisées ............................................... 106 Figure 47 : Schéma fonctionnel de la méthodologie appliquée ............................... 107 Figure 48 : Diagramme de Gantt des missions réalisées ........................................ 108 P a g e 9 | 113 Liste des abréviations BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication CIP : Cleaning In Place COT : Carbone Organique Total EPI : Equipement de Protection Individuel FDA : Food and Drug Administration GMP : Good Manufacturing Practices ICH : International Conference on Harmonisation ISO : Organisation internationale de normalisation KOH : Hydroxyde de Potassium MACO : Maximum Allowable Carry Over NAOH : Hydroxyde de Sodium NEP : Nettoyage En Place NOAEL : No Observed Adverse Effect Level PDE : Permitted Daily Exposure pH : potential Hydrogen PPM : Partie Par Million TACT : Température – Action mécanique – action Chimique – Temps. UP : Unité de Production P a g e 10 | 113 Remerciements Je souhaite chaleureusement remercier : Maman, Papa, Pour m’avoir permis d’être aujourd’hui ce que je suis, pour m’avoir toujours soutenu dans mes études, pour tout l’amour que vous m’avez porté et pour votre exemple. Je uploads/Industriel/ 2018tou32084-pdf.pdf