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Anti-inﬂammatoires non-stéroïdiens Résumé de la ﬁche Les anti-inﬂammatoires non

Anti-inﬂammatoires non-stéroïdiens Résumé de la ﬁche Les anti-inﬂammatoires non stéroïdiens sont déﬁnis par opposition aux corticoïdes (anti-inﬂammatoires stéroïdiens). Les AINS sont des médicaments destinés à prévenir ou à contenir les manifestations inﬂammatoires. Ils ont une action uniquement symptomatique en agissant sur la physiopathologie de l’inﬂammation, sans agir sur son étiologie qui devra être traitée à part. C’est une classe pharmacothérapeutique hétérogène très utilisée aussi bien en prescription qu’en automédication dans des syndromes aigus ou des affections chroniques, notamment rhumatismales. Tous les AINS possèdent des propriétés communes : anti-inﬂammatoires, antalgiques, antipyrétiques et anti- agrégants plaquettaires (les coxibs ne possèdent pas cette dernière propriété). Par ailleurs, les AINS sont responsables de très nombreux effets secondaires qui entraînent de nombreux effets indésirables souvent graves. Item(s) ECN 125 : Arthrose 132 : Thérapeutiques antalgiques, médicamenteuse 192 : Polyarthrite rhumatoïde 193 : Spondylarthrite inﬂammatoire 194 : Arthropathie microcristalline 326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant Rappel physiopathologique Les AINS sont tous des inibiteurs de la cyclo-oxygénase (COX). Il existe deux isoformes de la COX : -La COX1 constitutive (reins, estomac, vaisseaux, etc.) a un rôle physiologique. Elle permet la synthèse des prostaglandines (PG) intervenant dans l’estomac (cytoprotection), les reins (maintien du ﬂux sanguin rénal) et la synthèse du thromboxane A2 plaquettaire (vasoconstriction et agrégation plaquettaire). Son inhibition est donc responsable des effets indésirables des AINS (toxicité gastrique, diminution du ﬂux sanguin rénal et effet anti- agrégant plaquettaire). -La COX2 inductible par des autacoïdes (IL1, TNFα) en cas d’inﬂammation permet la synthèse des PG intervenant dans ces réactions. Son inhibition est responsable des effets pharmacodynamiques des AINS (effet anti- inﬂammatoire ainsi que les effets analgésiques et antipyrétiques). Médicaments existants La famille des AINS comporte de nombreuses substances appartenant à plusieurs familles chimiques, dont le point commun est d’être des acides faibles. Dénomination Commune Internationale Famille chimique Phénylbutazone Pyrazolés Indométacine Sulindac Indoliques Acéclofénac Acide tiaprofénique Alminophène Diclofénac Etodolac Flurbiprofène Ibuprofène Kétoprofène Nabumétone Naproxène Arylcarboxyliques Acide niﬂumique Acide méfénamique Fénamates Piroxicam Meloxicam Téloxicam Oxicams Nimésulide Sulfonalidine Célécoxib Parécoxib Inhibiteurs sélectifs de la Cox-2 ou Coxibs Mécanismes d’action des différentes molécules Par leur action inhibitrice de la COX, tous les AINS inhibent la transformation de l’acide arachidonique en prostaglandines ou thromboxanes. Les Coxibs sont des inhibiteurs dits "sélectifs" de la COX2 aux doses usuelles. Ils ont été présentés comme une nouvelle classe d’AINS agissant préférentiellement sur la synthèse des prostaglandines lors des phénomènes inﬂammatoires, et donc sans effet indésirable gastrique. Or, ils n’ont pas montré d'avantages sur ce plan par rapport aux autres AINS et leur eﬃcacité n’est pas supérieure à celle des AINS classiques. En revanche, ils exposent à des effets indésirables cardiovasculaires pouvant être graves (risque d’infarctus du myocarde). L ’augmentation de la fréquence d’infarctus du myocarde et d’AVC a d’ailleurs conduit au retrait mondial en 2004 du rofécoxib. Enﬁn, en inhibant préférentiellement la COX2, les Coxibs ne diminuent pas la production de thromboxane. Ils n’ont donc pas d’effet anti-agrégant plaquettaire. Effets utiles en clinique Certains AINS sont commercialisés à faibles doses pour leur effet antalgique et antipyrétique, leur effet anti- inﬂammatoire n’apparaissant qu’à des doses plus élevées. Molécules Indications AINS utilisés comme antalgiques-antipyrétiques : Ibuprofène, kétoprofène, diclofénac, naproxène, acide méfénamique Traitement symptomatique des affections douloureuses et/ou fébriles Traitement symptomatique des dysménorrhées essentielles. Classe des arylcarboxyliques (diclofénac, kétoprofène…) Classe des fénamates (acide niﬂumique) Classe des oxicams (piroxicam, meloxicam, ténoxicam) Classe des indoliques (indométacine, sulindac) Traitement symptomatique au long cours des rhumatismes inﬂammatoires chroniques et de certaines arthroses douloureuses et invalidantes. Traitement symptomatique de courte durée de poussées aiguës des rhumatismes abarticulaires, arthroses, arthrite, lombalgies. Douleurs post-opératoires, crises de coliques néphrétiques, traumatologie, traitement adjuvant des manifestations inﬂammatoires en stomatologie ou chirurgie dentaire ou ORL. Phénylbutazone Traitement symptomatique au long cours de la spondylarthrite ankylosante. Traitement de courte durée (moins de 7 jours) des poussées aiguës de rhumatismes abarticulaires, goutte et radiculalgie sévère. Nimésulide Traitement symptomatique des arthroses douloureuses et invalidantes. Célécoxib Traitement symptomatique des douleurs de l’arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde. Parécoxib Traitement à court terme des douleurs post- opératoires. Pharmacodynamie des effets utiles en clinique L ’effet anti-inﬂammatoire, l’effet antalgique et l’effet antipyrétique résultent de l’inhibition de la formation des prostaglandines : -Effet anti-inﬂammatoire : atténuation des phénomènes inﬂammatoires impliquant les prostaglandines (vasodilatation, œdème, douleur) sans effet sur les processus entraînant des lésions tissulaires chroniques. -Effet antalgique : atténuation des douleurs d’origine périphérique. -Effet antipyrétique : diminution de la ﬁèvre et retour à la normale de la température corporelle par abaissement du seuil du thermostat hypothalamique. L ’importance respective de ces trois effets varie avec les produits. L ’effet anti-agrégant plaquettaire résulte de l’inhibition de la formation de thromboxane. Les Coxibs sont dénués d’effet antiplaquettaire à dose usuelle. Posologie Les AINS doivent toujours être prescrits et utilisés à dose minimale eﬃcace (pour l’indication concernée) et pendant la durée la plus courte possible. La poursuite du traitement ne se justiﬁe pas en dehors des manifestations symptomatiques d’arthrose ou de maladie inﬂammatoire chronique. Le choix d’un AINS doit tenir compte de son proﬁl de sécurité par rapport aux facteurs de risques individuels du patient. Le risque digestif (ulcère, perforation, hémorragie) augmente avec la dose, au cours de la première semaine de traitement, en cas d’antécédent d’hémorragie/perforation et en cas d’association à un autre AINS, à une corticothérapie, aux anticoagulants ou aux ISRS. Il varie également selon le type d’AINS. A la dose utilisée dans les maladies inﬂammatoires, le risque le plus faible est observé avec l’ibuprofène puis le diclofénac, l’indométacine, le naproxène et le piroxicam. La prise des AINS se fera au cours des repas pour limiter leur toxicité digestive. Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique Molécule Absorption Distribution Métabolisme Elimination AINS Résorption digestive rapide Bonne biodisponibilité (70 à 80%) Bonne diffusion dans la plupart des tissus et ﬂuides de l’organisme (diffusion facilitée dans les tissus inﬂam-matoires) Forte liaison aux protéines plasmatiques (60 à 99%) Métabolisme hépatique intense (90%) Elimination essentiellement urinaire sous forme de métabolites Source de la variabilité de la réponse -Interactions médicamenteuses : Les AINS entraînent une diminution de l’excrétion rénale de très nombreux médicaments, avec parfois des conséquences cliniques graves lors d’une altération de la fonction rénale même de faible amplitude. Interaction médicamenteuse Mécanisme et conséquences de l’interaction AINS entre-eux Augmentation du risque digestif et hémorragique AVK Déplacement des AVK de leur site d’action. Augmentation du risque hémorragique Héparines Déplacement des héparines de leur site d’action. Augmentation du risque hémorragique Anti-agrégants plaquettaires Déplacement des AAG de leur site d’action. Augmentation du risque hémorragique Diurétiques, IEC Diminution de la ﬁltration glomérulaire par diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Risque d’IRA en cas de déshydratation Metformine Risque d’acidose lactique par diminution de l’élimination rénale de la metformine Lithium Augmentation de la lithiémie par diminution de son élimination rénale. Risque de surdosage Méthotrexate Augmentation de la toxicité hématologique du MTX par diminution de son élimination rénale et déplacement de ses sites de liaisons aux protéines plasmatiques. Risque de surdosage Sulfamides hypoglycémiants Risque d’hypoglycémie par déplacements de leurs sites de liaison plasmatiques par les AINS Ciclosporine, Tacrolimus Addition des effets néphrotoxiques Béta-bloquants Réduction de l’effet anti-hypertenseur par inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS -Réponses des populations physiologiques particulières : -Femme enceinte et allaitante : utilisation contre-indiquée à partir du 6 mois. Toxicité de classe concernant tous les inhibiteurs de synthèse de prostaglandines : risques d’atteinte fonctionnelle rénale et d’atteinte cardiopulmonaire. Lors de l’accouchement, il y a un risque d’allongement du temps de saignement pour la mère et l’enfant. Les AINS passent dans le lait maternel. Par mesure de précaution, il convient d’éviter de les administrer chez la femme qui allaite -Sujet âgé : les sujets âgés présentent un risque accru d’effets indésirables aux AINS en particulier d’hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvant être fatales. Cependant, il n’y a pas lieu de réduire la posologie chez le sujet âgé. -Réponses des populations pathologiques particulières : -Insuﬃsance rénale sévère : les AINS sont contre-indiqués en cas d’insuﬃsance rénale sévère. ème Les AINS, en inhibant l’action vasodilatatrice des prostaglandines rénales, sont susceptibles de provoquer une insuﬃsance rénale fonctionnelle par diminution de la ﬁltration glomérulaire. Cet effet-indésirable est dose dépendant. -Insuﬃsance hépatique sévère : les AINS sont contre-indiqués en cas d’insuﬃsance hépatique sévère. Situations à risque ou déconseillées Contre-indications : Allergie aux AINS ou à l’aspirine Ulcère gastro-duodénal en évolution Insuﬃsances hépatiques ou rénales sévères Antécédents récents de rectites ou rectorragies (pour les suppositoires) Grossesse (au premier trimestre et formellement au 3 trimestre) et allaitement Enfants < 15 ans sauf mention Lupus érythémateux disséminé Affections cardiaques et vasculaires (célécoxib et parécoxib) HTA non contrôlée (phénylbutazone) Hémopathies, atteintes des lignées sanguines (phénylbutazone) Précautions d’emploi Arrêt immédiat en cas de réaction allergique (crise d’asthme) ou autres troubles graves. Utiliser avec prudence les AINS en cas de déshydratation, HTA, antécédents d’ulcère, hernie hiatale ou hémorragie digestive, insuﬃsance cardiaque, hépatique ou rénale, chez le sujet âgé et chez les conducteurs et utilisateurs de machines. La prescription d’un antisécrétoire (Inhibiteurs de la pompe à protons ou IPP) en association aux AINS se justiﬁe dans des situations uploads/Sante/ anti-inflammatoires-non-steroidiens.pdf