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Essais cliniques I. Développement du médicament Développement préclinique chez

Essais cliniques I. Développement du médicament Développement préclinique chez l'animal Essais cliniques chez l'homme Chez l'homme :  une fois les études chez l'animal terminées  en l'absence d'une toxicité grave et fréquente chez l'animal  3 phases plus ou moins intriquées nécessaires pour pouvoir déposer un dossier en vue de l'obtention de l'AMM  phase post-AMM (phase IV) Phases de développement clinique d'une molécule  phase 1 : pharmacologie humaine  phase 2 : exploration thérapeutique  phase 3 : confirmation thérapeutique  phase 4 : utilisation thérapeutique Phase 1  1ere administration à l'homme  Le plus souvent volontaires sains excepté pour les produits dangereux (cytotoxiques)  Recherche de la dose minimale toxique  Recherche de la dose à l'origine des effets pharmacodynamiques souhaités ainsi qu'une gamme de posologies efficaces  Définition des caractéristiques PK du produit chez l'homme o Biodisponibilité o Métabolisme et nature des métabolites o Demi-vie d'élimination en administration unique et en doses itératives  Surveillance des principaux paramètres biologiques afin de dépister d'éventuels effets secondaires Phase 2  Petite population de malades présentant la pathologie concernant le médicament  Recherche de l'intérêt thérapeutique par des études de relation dose/effet  Affiner les données pharmacocinétiques  Au terme de cette période, il doit être possible de préciser les 1eres grandes règles de prescription du produit Phase 3 Objectif général : confirmer les propriétés thérapeutiques d'un nouveau médicament ou les nouvelles indications d'un médicament existant en situation réelle Par rapport à la phase 2 :  essais quasiment toujours comparatifs  durée d'exposition au médicament plus prolongée  échantillons de patients plus importants  essais multicentriques Au terme de cette phase : évaluation pour AMM  Faire la preuve de l'efficacité thérapeutique d'un médicament dans les conditions réelles d'utilisation  Démontrer que le médicament est aussi sinon plus efficace que les médicaments ou traitements existants  Evaluer le rapport bénéfice/risque du produit  Etablir des recommandations sur l'utilisation du médicament dans des populations à risque ESSAIS D'EFFICACITE ET DE SUPERIORITE  représente la majorité des essais  démontrer la supériorité du nouveau traitement par rapport à un traitement de référence ou un placebo ESSAIS D'EQUIVALENCE  montrer l'équivalence de 2 médicaments  2 formes galéniques différentes  génériques  molécules appartenant à la même classe thérapeutique ESSAIS DE NON INFERIORITE  situation fréquente  pas de supériorité thérapeutique attendue  mais o bénéfice individuel o collectif Phase 4 Médicament AMM-RCP Permet de définir :  nouvelles propriétés  préciser certaines indications  utilisation sur terrain à risque comme IH/IR Correspond à l'utilisation du médicament dans des groupes non sélectionnés, dans les conditions réelles de l'emploi avec leurs bénéfices attendus ou inattendus mais également leurs incertitudes  surveillance de la tolérance  surveillance de la survenue de nouveaux effets indésirables jusqu'alors inconnus → PV  mise en place de certaines études en vue o d’une extension d'indication o de préciser le mécanisme d'action o de préciser un nouvel effet favorable d'un médicament II. Réglementation  Loi de Santé Publique du 9/08/04 relative à la politique de santé concernant la recherche biomédicale  Décret n° 2006-477 du 26/04/06  modifiée par la loi 2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine (attente des décrets d’application)  Projet de loi européenne en consultation publique  Loi de Bioéthique 6 août 2004 révisée 2010  Décrets Aout 2007  Décisions du directeur de l’ANSM o Bonnes Pratiques de Fabrication (26/05/06) o Bonnes Pratiques Cliniques (24/11/06) III. Définitions Différents types de recherche clinique Définition : la recherche clinique est l'activité médicale effectuée chez l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales afin d’améliorer la santé dans le respect fondamental de la personnalité et de l’intégrité de chaque individu. Il existe 2 types de recherche clinique :  Recherche non interventionnelle  Recherche interventionnelle Principes éthiques des recherches CSP Aucune recherche ne peut être effectuée sur l'être humain : – si elle ne se fonde pas sur le dernier état des connaissances scientifiques et sur une expérimentation pré clinique suffisante – si le risque prévisible encouru par les personnes qui se prêtent à la recherche est hors de proportion avec le bénéfice escompté pour ces personnes ou l’intérêt de la recherche – si elle ne vise pas à étendre la connaissance scientifique de l’être humain et les moyens susceptibles d’améliorer sa condition – Si la recherche n’a pas été conçue de telle façon que soient réduits au minimum la douleur, les désagréments, la peur et tout autre inconvénient prévisible lié à la maladie ou à la recherche … L’intérêt des personnes qui se prêtent à une recherche prime toujours les seuls intérêts de la science et de la société. Article L 5121-1 CSP On entend par médicament expérimental tout PA sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d'une AMM, mais utilisés ou présentés ou conditionnés différemment de la spécialité autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée ou en vue d'obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée. Promoteur : personne physique ou morale qui prend l'initiative d'une recherche biomédicale sur l'être humain, qui en assure la gestion et qui vérifie que son financement est prévu Investigateur : personne physique qui dirige et surveille la réalisation de la recherche sur un lieu Si plusieurs investigateurs, alors le promoteur désigne un coordonnateur. IV. Méthodologie d'un essai clinique Essai non comparatif  Evaluation des paramètres des malades traités par le médicament étudié non comparée à celle d'un groupe témoin recevant un placebo ou un médicament de référence.  Comparaison de l’évolution des paramètres après administration d’un médicament à leur évolution connue ou supposée en son absence. Essai comparatif Evaluation des paramètres d'un groupe traité comparée à celle d'un groupe placebo ou à celle d'un groupe traité par un médicament de référence, selon différentes modalités :  Contre placebo : forme médicamenteuse sans produit actif mais identique par son aspect à celui du médicament actif. Etude contre placebo acceptable si maladie bénigne dont on veut réduire la durée ou les symptômes ou si maladie grave contre laquelle aucun traitement efficace n'est encore connu  Contre médicament de référence : Effets d'un nouveau médicament comparés à ceux d'un médicament de référence Essai randomisé Répartition des sujets dans les groupes témoins et traités par tirage au sort Assure la comparabilité des groupes Essai "ouvert" Médicament, étudié ou de référence, pris par le malade ou le sujet sain, est connu d'eux et du médecin Essai en "aveugle" Simple aveugle : seul le malade traité ignore quel type de traitement il reçoit. Le médicament, étudié ou de référence, pris par le malade ou le sujet sain, est connu du médecin. Double aveugle : malade et médecin ignorent tous deux les traitements administrés Justification des essais en aveugle :  éviter les biais liés à la connaissance du traitement o par le patient (simple aveugle) o par le patient et le soignant (double aveugle)  pas toujours possible et justifiés o traitements chirurgicaux o traitements avec des effets secondaires caractéristiques Essai en parallèle Parallèle : 2 groupes différents de malades participent simultanément à l'essai Séquentiel : le même groupe de malades reçoit d'abord un traitement A et ensuite un traitement B. Essai monocentrique ou multicentrique Monocentrique : un seul centre effectue l'essai Multicentrique : souvent un seul centre n'est pas en mesure de trouver un nombre suffisant de malades → plusieurs centres adoptent alors le même protocole → essai peut être régional, national ou international V. Protocole d'essai clinique 1. Pré-requis  Pourquoi cet essai ?  Que sait-on déjà sur le sujet ? Que veut-on démontrer de plus par rapport à ce qui est déjà connu sur le sujet ? 2. But de l'essai 3. Les sujets Critères d'inclusion : quels sont les sujets que l'on souhaite inclure : homogénéité du groupe : âge, sexe, ethnie, ancienneté de la maladie → Obligation de consentement écrit Critères de non inclusion : du fait de la maladie, des traitements associés, des maladies associées, du psychisme du patient (risque de perdus de vue), permettant d'éviter les inclusions à tort 4. Les traitements  modalités de tirage au sort (randomisation, détention de l'anonymat  traitement étudié : modalités de prises  les traitements comparateurs : modalités de prises  les traitements associés : autorisés, interdits 5. Critères d'évaluation de l'effet thérapeutique  critère principal : fréquence des mesures, modalités de recueil des données  critères accessoires : fréquence des mesures, questionnaires, modalités de recueil des données 6. Plan expérimental de l'essai Adapté à la phase de l'essai et à l'objectif thérapeutique, groupes parallèles, etc 7. Expression des résultats et calculs statistiques prévus Calcul du nombre de sujets nécessaires en fonction de l’objectif prévu 8. Pharmacovigilance  Recueil des données cliniques et biologiques  Conduite à tenir en cas d'effets secondaires graves pendant le déroulement de l'essai → dans les cas graves : modalités de levée de l'anonymat 9. uploads/Sante/ essais-cliniques.pdf